Il processo di premedicazione dell'ondansetron nell'artrite idiopatica giovanile (OPT-JIA)

1. Scopo:

   Valutare se la premedicazione di routine con l'ondansetron antiemetico riduce l'intolleranza al metotrexato e aumenta la percentuale di bambini con AIG in grado di continuare a prendere il metotrexato, con conseguente migliore qualità della vita e uso di farmaci più conveniente.

2. Ipotesi:

   La prescrizione profilattica di ondansetron con metotrexato aumenterà la percentuale di bambini che rimangono in trattamento con metotrexato e liberi da intolleranza un anno dopo l'inizio del trattamento con metotrexato, rispetto alla prescrizione di ondansetron dopo lo sviluppo dei sintomi di intolleranza.

3. Giustificazione:

   Si ritiene che l'intolleranza al metotrexato sia in gran parte il risultato del condizionamento pavloviano secondario a una precedente esposizione e i sintomi possono essere scatenati da stimoli associati, come un liquido giallo di colore simile al metotrexato o l'odore dei tamponi detergenti con alcol. Questa intolleranza porta a una scarsa aderenza al dosaggio ottimale o all'interruzione del trattamento del farmaco. I bambini che non possono aderire al dosaggio ottimale o interrompere il metotrexato possono richiedere costosi farmaci biologici per controllare la loro AIG. L'intolleranza al metotrexato porta spesso all'uso di farmaci antiemetici che, sfortunatamente, raramente invertono le risposte condizionate. In oncologia gli antiemetici sono utilizzati profilatticamente come premedicazione in tutti i soggetti sottoposti a chemioterapia per prevenire l'instaurarsi di intolleranze condizionate.

   Conducendo uno studio clinico randomizzato di superiorità adattiva pragmatica basato su registro, i ricercatori includeranno la maggior parte dei soggetti in cui il trattamento può essere utilizzato nelle normali condizioni di pratica per dimostrare l'efficacia in circostanze reali. I pazienti arruolati in uno studio pragmatico sono più rappresentativi perché i criteri di ammissibilità sono meno rigorosi. Inoltre, un RCT pragmatico basato sul registro può anche essere molto più economico di un RCT tradizionale.

4. Obiettivi:

Gli investigatori assegneranno i pazienti che iniziano il metotrexato a basso dosaggio per JIA 1: 1 online utilizzando il registro CAPRI e bloccheranno la randomizzazione per regione canadese e peso del paziente a uno dei due gruppi:

Intervento: premedicazione di routine con ondansetron orale (2, 4 o 8 mg per pazienti di peso <15Kg, 15-30Kg, >30 Kg; 3 dosi a settimana).

Controllo: ondansetron orale allo stesso dosaggio, prescritto solo a quei pazienti che sviluppano nausea/vomito indotto da metotrexato durante le cure abituali.

Gli investigatori confronteranno:

1. Le proporzioni di pazienti che rimangono in trattamento con metotrexato senza intolleranza tra i due gruppi un anno dopo l'inizio del metotrexato (obiettivo primario).
2. Sicurezza e tollerabilità

3. L'incidenza cumulativa di:

   1. intolleranza al metotrexato
   2. raggiungimento della malattia inattiva
   3. inizio della terapia biologica

4. I punteggi medi della qualità della vita e i punteggi di gravità dell'intolleranza al metotrexato tra i due gruppi 4-8 mesi dopo l'inizio del metotrexato.

   I ricercatori raccoglieranno anche informazioni sugli impatti sulla qualità della vita e sull'utilizzo dei farmaci che consentiranno una futura analisi del rapporto costo-efficacia.

5. Progetto di ricerca:

   Gli investigatori condurranno un RCT di superiorità adattiva pragmatica basato sul registro CAPRI JIA secondo i seguenti metodi.

   Basato sul registro: la sperimentazione utilizzerà l'infrastruttura già in atto per il registro CAPRI JIA.

   Pragmatico: ampi criteri di inclusione e semplici valutazioni dei risultati compatibili con le cure abituali.

   Adattivo: si tratta di una prova adattativa pianificata di rivalutazione della dimensione del campione come descritto da Bhatt & Metha [34].

   Superiorità: progettato per testare la superiorità (al contrario della non inferiorità) della premedicazione con ondansetron.

   RCT: trattamenti assegnati dalla randomizzazione a blocchi e analisi aggiustate per gli squilibri post-randomizzazione

6. Analisi statistica:

La statistica dell'esito primario è il rapporto tra due proporzioni (rischio relativo, RR), la percentuale di bambini che rimangono in trattamento con metotrexato senza intolleranza nel gruppo di intervento divisa per lo stesso nel gruppo di controllo. Questa scelta consente di impostare la frequenza delle visite di follow-up in base alle esigenze cliniche, ovviando alla necessità di visite specifiche dello studio, aumentando la fattibilità e riducendo i costi. Inoltre, non è influenzato dai tempi in cui si verifica l'intolleranza o l'interruzione del metotrexato, il che porta alla semplicità nell'interpretazione e nell'analisi.

Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'espressione del RR nella scala logaritmica e sull'utilizzo di formule stabilite per gli errori standard. Con p<0,05, potenza del 90% e continuazione prevista del metotrexato senza intolleranza del 50% nel gruppo di controllo e del 75% nel gruppo di intervento, il risultato è di 79 soggetti valutabili per gruppo. Gli investigatori mireranno a reclutare 176 soggetti in totale per consentire un tasso di abbandono fino al 10%, sebbene si aspettino un tasso di abbandono <5% sulla base di precedenti studi CAPRI.

Un'analisi preliminare dopo il reclutamento di 90 soggetti consisterà in un intervallo di confidenza (CI) a due code per l'RR di continuare il metotrexato senza intolleranza, dove il livello di confidenza è aggiustato per l'accumulo di informazioni secondo Schoenfeld.

Il Comitato per i dati e la sicurezza valuterà i risultati preliminari secondo le seguenti indicazioni:

Se l'IC è interamente al di sotto di un rischio relativo di 1,2, lo studio verrà interrotto per futilità.

Se l'IC è interamente al di sopra di un rischio relativo di 1,2, lo studio verrà interrotto e verrà rivendicata la superiorità.

Se l'intervallo di confidenza include un rischio relativo di 1,2, lo studio continuerà fino al raggiungimento del campione target completo ricalcolato.

Il RR di 1,2 è stato selezionato per motivi clinici. In uno studio prospettico su 142 bambini con AIG che hanno iniziato il trattamento con metotrexato seguito per un anno, Van Dijkhuizen et al. hanno riportato che 59 pazienti hanno sviluppato intolleranza e 11 hanno interrotto il trattamento con metotrexato per altri motivi, per un totale di 72 (50,7%) che hanno continuato a prendere metotrexato senza intolleranza. Un aumento di questa proporzione a <60% è ritenuto troppo piccolo per giustificare i costi aggiuntivi ei rischi dell'aggiunta profilattica di ondansetron.

L'analisi finale sarà un'analisi intent to treat condotta dopo il raggiungimento della dimensione finale del campione o al momento dell'interruzione dello studio. Tutti i soggetti arruolati nello studio in quel momento completeranno un follow-up di un anno e saranno inclusi nell'analisi finale. Verranno utilizzati modelli di regressione logistica per aggiustare le stime degli effetti per gli squilibri post-randomizzazione nei due gruppi (intervento, controllo). Un'analisi secondaria per protocollo sarà condotta su quei soggetti che hanno ricevuto l'intervento assegnato per almeno 3 mesi.