Ondansetron Premedication Trial i juvenil idiopatisk artrit (OPT-JIA)

1. Syfte:

   För att utvärdera om rutinpremedicinering med antiemetiken ondansetron minskar metotrexatintoleransen och ökar andelen barn med JIA som kan fortsätta att ta metotrexat, vilket resulterar i bättre livskvalitet och mer kostnadseffektiv medicinanvändning.

2. Hypotes:

   Profylaktisk förskrivning av ondansetron med metotrexat kommer att öka andelen barn som förblir på metotrexat och intoleransfria ett år efter påbörjad metotrexat, jämfört med förskrivning av ondansetron efter att intoleranssymptom utvecklats.

3. Berättigande:

   Metotrexatintolerans tros till stor del vara resultatet av Pavlovisk konditionering sekundärt till tidigare exponering och symtom kan utlösas av associerade stimuli, såsom en gul vätska som liknar metotrexat i färg eller lukten av alkoholrengöringsservetter. Denna intolerans leder till dålig efterlevnad av optimal dosering eller till att medicineringen avbryts helt. Barn som inte kan hålla sig till optimal dosering eller sluta med metotrexat kan behöva dyra biologiska mediciner för att kontrollera sin JIA. Metotrexatintolerans leder ofta till användning av antiemetiska läkemedel som tyvärr sällan reverserar betingade reaktioner. Inom onkologi används antiemetika profylaktiskt som premedicinering hos alla patienter som får kemoterapi för att förhindra uppkomsten av betingad intolerans.

   Genom att genomföra en registerbaserad pragmatisk, randomiserad klinisk prövning med adaptiv överlägsenhet kommer utredarna att inkludera de flesta försökspersoner där behandlingen kan användas under de vanliga praxisförhållandena för att visa effektivitet under verkliga omständigheter. Patienter som är inskrivna i en pragmatisk studie är mer representativa eftersom behörighetskriterierna är mindre strikta. Mer så kan en registerbaserad pragmatisk RCT också vara mycket billigare än en traditionell RCT.

4. Mål:

Utredarna kommer att tilldela patienter som börjar med lågdos metotrexat för JIA 1:1 online med CAPRI-registret och blockerar randomisering efter kanadensisk region och patientvikt till en av två grupper:

Intervention: Rutinpremedicinering med oral ondansetron (2, 4 eller 8 mg för patientvikter <15 kg, 15-30 kg, >30 kg; 3 doser per vecka).

Kontroll: Oralt ondansetron i samma dosering, förskrivet endast till de patienter som utvecklar metotrexat-inducerat illamående/kräkningar under vanlig vård.

Utredarna kommer att jämföra:

1. Andelen patienter som kvarstår på metotrexat utan intolerans mellan de två grupperna ett år efter påbörjad metotrexat (primärt mål).
2. Säkerhet och tolerabilitet

3. Den kumulativa förekomsten av:

   1. metotrexatintolerans
   2. uppnående av inaktiv sjukdom
   3. initiering av biologisk medicinering

4. Genomsnittlig livskvalitetspoäng och metotrexatintolerans svårighetspoäng mellan de två grupperna 4-8 månader efter start av metotrexat.

   Utredarna kommer också att samla in information om effekter på livskvalitet och läkemedelsanvändning som kommer att möjliggöra en framtida kostnadseffektivitetsanalys.

5. Forskningsdesign:

   Utredarna kommer att genomföra en CAPRI JIA Registry-baserad pragmatisk adaptiv överlägsenhet RCT enligt följande metoder.

   Registerbaserat: Försöket kommer att använda infrastruktur som redan finns på plats för CAPRI JIA-registret.

   Pragmatisk: Breda inklusionskriterier och enkla resultatbedömningar förenliga med vanlig vård.

   Adaptiv: Detta är en planerad omuppskattning av provstorleken adaptiv försök som beskrivs av Bhatt & Metha [34].

   Överlägsenhet: Designad för att testa överlägsenhet (i motsats till icke-underlägsenhet) för premedicinering av ondansetron.

   RCT: Behandlingar tilldelade genom blockrandomisering och analyser justerade för obalanser efter randomisering

6. Statistisk analys:

Den primära utfallsstatistiken är förhållandet mellan två proportioner (relativ risk, RR), andelen barn som är kvar på metotrexat utan intolerans i interventionsgruppen dividerat med samma i kontrollgruppen. Detta val möjliggör flexibilitet för att frekvensen av uppföljningsbesök kan ställas in efter kliniskt behov, vilket eliminerar behovet av studiespecifika besök, ökar genomförbarheten och minskar kostnaderna. Det påverkas inte heller av de tidpunkter då metotrexatintolerans eller utsättning av behandlingen inträffar, vilket leder till enkel tolkning och analys.

Beräkningen av provstorleken baseras på att uttrycka RR i loggskalan och använda fastställda formler för standardfel. Med p<0,05, kraft på 90 % och förväntad fortsättning av metotrexat utan intolerans på 50 % i kontrollgruppen och 75 % i interventionsgruppen blir resultatet 79 utvärderbara försökspersoner per grupp. Utredarna kommer att sträva efter att rekrytera totalt 176 försökspersoner för att möjliggöra upp till 10 % avhopp, även om de förväntar sig en avhoppsfrekvens på <5 % baserat på tidigare CAPRI-studier.

En preliminär analys efter rekrytering av 90 försökspersoner kommer att bestå av ett dubbelsidigt konfidensintervall (CI) för RR att fortsätta på metotrexat utan intolerans, där konfidensnivån justeras för informationsinsamling enligt Schoenfeld.

Data- och säkerhetskommittén kommer att bedöma preliminära resultat enligt följande riktlinjer:

Om CI är helt under en relativ risk på 1,2 kommer studien att stoppas på grund av meningslöshet.

Om CI är helt över en relativ risk på 1,2 kommer studien att stoppas och överlägsenhet kommer att hävdas.

Om CI inkluderar en relativ risk på 1,2 kommer försöket att fortsätta tills det omräknade fullständiga målprovet har uppnåtts.

RR på 1,2 har valts på kliniska grunder. I en prospektiv studie av 142 barn med JIA-startande metotrexat som följts under ett år, rapporterade Van Dijkhuizen et al att 59 patienter utvecklade intolerans och 11 avbröt metotrexat av andra skäl, för totalt 72 (50,7 %) kvar på metotrexat utan intolerans. En ökning av denna andel till <60 % bedöms vara för liten för att motivera de extra kostnaderna och riskerna med tillsats av profylaktisk ondansetron.

Den slutliga analysen kommer att vara en avsikt att behandla analys som utförs efter att den slutliga provstorleken uppnåtts eller vid den tidpunkt då studien stoppas. Alla försökspersoner som är inskrivna i studien vid den tidpunkten kommer att genomföra en ettårig uppföljning och kommer att inkluderas i den slutliga analysen. Logistiska regressionsmodeller kommer att användas för att justera effektuppskattningar för obalanser efter randomisering i de två grupperna (intervention, kontroll). En sekundär analys per protokoll kommer att utföras på de försökspersoner som fått den tilldelade interventionen i minst 3 månader.