Ondansetron præmedicineringsforsøg i juvenil idiopatisk arthritis (OPT-JIA)

1. Formål:

   For at vurdere, om rutinepræ-medicinering med det antiemetiske ondansetron reducerer methotrexatintolerance og øger andelen af ​​børn med JIA, der kan fortsætte med at tage methotrexat, hvilket resulterer i en bedre livskvalitet og mere omkostningseffektiv medicinbrug.

2. Hypotese:

   Profylaktisk ordination af ondansetron med methotrexat vil øge andelen af ​​børn, der forbliver på methotrexat og intolerancefri et år efter påbegyndelse af methotrexat, i forhold til ordination af ondansetron efter udvikling af intolerancesymptomer.

3. Begrundelse:

   Methotrexatintolerance menes i vid udstrækning at være resultatet af Pavlovsk konditionering sekundært til tidligere eksponering, og symptomer kan udløses af associerede stimuli, såsom en gul væske, der ligner methotrexat i farven, eller lugten af ​​alkoholrensende vatpinde. Denne intolerance fører til dårlig overholdelse af optimal dosering eller til helt at stoppe medicinen. Børn, der ikke kan overholde optimal dosering eller stoppe methotrexat, kan have brug for dyre biologiske lægemidler for at kontrollere deres JIA. Methotrexatintolerance fører ofte til brug af anti-emetiske medicin, som desværre sjældent vender betingede reaktioner. I onkologi anvendes antiemetika profylaktisk som præmedicinering til alle personer, der modtager kemoterapi for at forhindre etablering af betinget intolerance.

   Ved at udføre et registerbaseret, pragmatisk, adaptivt overlegenheds randomiseret klinisk forsøg, vil efterforskerne inkludere de fleste forsøgspersoner, hvor behandlingen kan bruges under de sædvanlige praksisbetingelser for at demonstrere effektivitet under virkelige ordforhold. Patienter indskrevet i et pragmatisk forsøg er mere repræsentative, fordi berettigelseskriterierne er mindre strenge. Mere så kan en registerbaseret pragmatisk RCT også være meget billigere end en traditionel RCT.

4. Mål:

Efterforskerne vil tildele patienter, der starter lavdosis methotrexat til JIA 1:1 online ved hjælp af CAPRI-registret, og blokere randomisering efter canadisk region og patientvægt til en af ​​to grupper:

Intervention: Rutinepræmedicinering med oral ondansetron (2, 4 eller 8 mg for patientvægte <15 kg, 15-30 kg, >30 kg; 3 doser om ugen).

Kontrol: Oral ondansetron i samme dosering, kun ordineret til de patienter, som udvikler methotrexat-induceret kvalme/opkastning under sædvanlig behandling.

Efterforskerne vil sammenligne:

1. Andelen af ​​patienter, der forbliver på methotrexat uden intolerance mellem de to grupper et år efter påbegyndelse af methotrexat (primært mål).
2. Sikkerhed og tolerabilitet

3. Den kumulative forekomst af:

   1. methotrexat intolerance
   2. opnåelse af inaktiv sygdom
   3. påbegyndelse af biologisk medicin

4. Den gennemsnitlige livskvalitetsscore og methotrexatintolerancescore mellem de to grupper 4-8 måneder efter opstart af methotrexat.

   Efterforskerne vil også indsamle oplysninger om indvirkning på livskvalitet og medicinudnyttelse, som vil muliggøre en fremtidig omkostningseffektivitetsanalyse.

5. Forskningsdesign:

   Efterforskerne vil udføre en CAPRI JIA Registry-baseret pragmatisk adaptiv overlegenhed RCT i henhold til følgende metoder.

   Registry-baseret: Forsøget vil bruge infrastruktur, der allerede er på plads til CAPRI JIA Registry.

   Pragmatisk: Brede inklusionskriterier og enkle resultatvurderinger, der er forenelige med sædvanlig pleje.

   Adaptiv: Dette er en planlagt prøvestørrelses-re-estimering adaptiv prøvelse som beskrevet af Bhatt & Metha [34].

   Overlegenhed: Designet til at teste overlegenhed (i modsætning til ikke-underlegenhed) af ondansetron præmedicinering.

   RCT: Behandlinger tildelt ved blokrandomisering og analyser justeret for post-randomiseringsubalancer

6. Statistisk analyse:

Den primære udfaldsstatistik er forholdet mellem to andele (relativ risiko, RR), andelen af ​​børn, der forbliver på methotrexat uden intolerance i interventionsgruppen divideret med det samme i kontrolgruppen. Dette valg giver mulighed for fleksibilitet til at opsætte hyppigheden af ​​opfølgningsbesøg efter det kliniske behov, hvilket undgår behovet for studiespecifikke besøg, øger gennemførligheden og reducerer omkostningerne. Det er heller ikke påvirket af de tidspunkter, hvor methotrexatintolerance eller seponering forekommer, hvilket fører til enkelhed i fortolkning og analyse.

Prøvestørrelsesberegningen er baseret på at udtrykke RR i log-skalaen og bruge etablerede formler for standardfejl. Med p<0,05, kraft på 90 % og forventet methotrexatfortsættelse uden intolerance på 50 % i kontrolgruppen og 75 % i interventionsgruppen er resultatet 79 evaluerbare forsøgspersoner pr. gruppe. Efterforskerne vil sigte mod at rekruttere i alt 176 forsøgspersoner for at tillade op til 10 % frafald, selvom de forventer en frafaldsrate på <5 % baseret på tidligere CAPRI-undersøgelser.

En foreløbig analyse efter rekruttering af 90 forsøgspersoner vil bestå af et tosidet konfidensinterval (CI) for RR for at fortsætte på methotrexat uden intolerance, hvor konfidensniveauet er justeret for informationsopbygning i henhold til Schoenfeld.

Data- og sikkerhedsudvalget vil vurdere de foreløbige resultater i henhold til følgende vejledning:

Hvis CI er helt under en relativ risiko på 1,2, vil undersøgelsen blive stoppet på grund af nytteløshed.

Hvis CI er helt over en relativ risiko på 1,2, vil undersøgelsen blive stoppet, og overlegenhed vil blive hævdet.

Hvis CI inkluderer en relativ risiko på 1,2, vil forsøget fortsætte, indtil den genberegnet fuld målprøve er opnået.

RR på 1,2 er valgt på kliniske grunde. I en prospektiv undersøgelse af 142 børn med JIA-startende methotrexat fulgt i et år, rapporterede Van Dijkhuizen et al., at 59 patienter udviklede intolerance og 11 seponerede methotrexat af andre årsager, hvoraf i alt 72 (50,7 %) var tilbage på methotrexat uden intolerance. En stigning i denne andel til <60 % anses for at være for lille til at retfærdiggøre de ekstra omkostninger og risici ved tilsætning af profylaktisk ondansetron.

Den endelige analyse vil være en intention om at behandle analyse udført efter den endelige prøvestørrelse er opnået eller på det tidspunkt, hvor undersøgelsen stoppes. Alle forsøgspersoner, der er tilmeldt undersøgelsen på det tidspunkt, vil gennemføre en etårig opfølgning og vil blive inkluderet i den endelige analyse. Logistiske regressionsmodeller vil blive brugt til at justere effektestimater for post-randomiseringsubalancer i de to grupper (intervention, kontrol). En sekundær pr-protokolanalyse vil blive udført på de forsøgspersoner, der modtog den tildelte intervention i mindst 3 måneder.