Suuriannoksisen keftobiprolin farmakokinetiikka yhteisössä hankitussa keuhkokuumeessa mekaanisessa ventilaatiossa. (PAC CEF)

Keuhkokuumeeseen liittyy edelleen korkea morbi-kuolleisuus, ja tarvitaan nopeaa hoitoa sopivilla antibiooteilla, eli riittävän laajalla kirjolla kattamaan kaikkien mahdollisesti syyllistyneiden taudinaiheuttajien aktiivisuuden. Näitä antibiootteja on annettava tehokkaina annoksina ja riittävä määrä diffuusoitua infektiokohtaan.

Toisin kuin muut beetalaktaamit, keftobiproli on uuden sukupolven laajakirjoinen kefalosporiini, joka vaikuttaa useimpiin patogeeneihin, joita esiintyy akuutissa, yhteisöstä hankitussa keuhkokuumeessa (CAP) ja myös metisilliiniresistentissä Staphylococcus aureuksessa (MRSA) ja ei-fermentoivassa. Gram-negatiiviset basillit (GNB), kuten pseudomonas aeruginosa. Se on tarkoitettu CAP:n ja myös terveydenhuoltoon liittyvän keuhkokuumeen hoitoon, lukuun ottamatta sitä, joka on saatu koneellisella ventilaatiolla.

Kaikille kriittisesti sairaille potilaille annettavien antibioottien kohdalla on varmistettava, että kliinisen tehon kanssa korreloivat farmakokineettiset/farmakodynaamiset (PK/PD) tavoitteet voidaan saavuttaa suositelluilla annoksilla. Vuonna 2014 julkaistu DALI-tutkimus oli ensimmäinen tutkimus, joka varoitti plasman aliannostuksen riskistä, kun beetalaktaamien standardiannoksia annettiin vakavasti sairaille potilaille.

Sen jälkeen useat tehohoidossa tehdyt PK-tutkimukset ovat vahvistaneet merkittävän riskin epäoptimaalisista annostuksista tässä populaatiossa, mikä liittyy sepsiksen aiheuttamiin fysiologisiin muutoksiin. Toistaiseksi ei ole tehty tutkimuksia, jotka olisi erityisesti kohdistettu keftobiprolin farmakokinetiikkaan potilailla, joilla on CAP ja jotka vaativat mekaanista ventilaatiota. Lisäksi, vaikka lääketeollisuudessa ja lääkkeiden kehitystyön jälkeisissä vaiheissa käytetään yhä enemmän, populaation PK-analyysi auttaa kuvaamaan molekyylin PK-arvoon vaikuttavia tekijöitä ja laatimaan uusia annostusohjelmia, jotka on optimoitu tietylle populaatiolle (tässä tapauksessa teho-osastolla) Monte Carlo -simulaatioita käyttäen, ei ole koskaan kehitetty jatkuvana infuusiona annettavalle keftobiprolille.

Ns. riittävän antibioottihoidon perimmäisenä tavoitteena on saada oikeat terapeuttiset pitoisuudet infektiokohtaan. Keuhkoinfektion aikana antibioottien tavoitepitoisuuksien alveolaarisessa nesteessä on oltava yli minimiinhiboivan pitoisuuden ns. "ajasta riippuvaisten" antibioottien, kuten kefalosporiinien, annosvälin lopussa. Näiden tehokkaiden pitoisuuksien saaminen vaikeutuu usein beetalaktaamien keskinkertaisen keuhkodiffuusion vuoksi, ja se voi vaatia annosten lisäämistä PK/PD-tavoitteen saavuttamiseksi infektiokohdassa ja/tai beetalaktamiinien jatkuvan annon käyttöä. Todellakin, tämä antotapa on etuoikeutettu yhä enemmän, jotta voidaan optimoida aika, joka vietetään minimaalisen estävän pitoisuuden yläpuolella.

Tämä farmakokineettinen tutkimus on ensimmäinen tehohoitopotilaiden keskuudessa tehty tutkimus, joka keskittyy keftobiprolin keuhkodiffuusioon vaikean CAP:n hoitoon. Tärkeimmät odotetut hyödyt ovat sopivimpien keftobiprolin annosten määrittäminen, kun tätä molekyyliä käytetään CAP-potilaiden hoitoon teho-osastolla. Tämän populaatioanalyysin avulla tutkimuksen päätavoitteena on siis kuvata keftobiprolin plasma- ja keuhkodiffuusio farmakokinetiikkaa (PK) annettuna suurina annoksina (500 mg kyllästysannos ja 2,5 g jatkuvana infuusiona 24 tunnin ajan) ) vakavaan yhteisöstä saatuun keuhkokuumeeseen mekaanisella ventilaatiolla.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

A- Selvitä, voidaanko farmakokineettiset/farmakodynaamiset (PK/PD) tavoitteet saavuttaa plasmassa ja epiteelin limakalvossa suositelluilla keftobiprolin annoksilla.

B- Määritä keftobiprolin optimaalinen annostusohjelma tälle populaatiolle. C- Arvioi kliininen paraneminen (päivänä 3 ja päivänä 8) ja mikrobiologinen toipuminen (päivänä 3).

D- Arvioi kliininen kehitys. E- Arvioi kliininen ja biologinen sietokyky.