Pharmakokinetik von hochdosiertem Ceftobiprol bei ambulant erworbener Pneumonie unter mechanischer Beatmung. (PAC CEF)

Die Pneumonie ist immer noch mit einer hohen Morbi-Mortalität verbunden, und eine schnelle Behandlung mit geeigneten Antibiotika ist erforderlich, d. h. mit einem ausreichend breiten Spektrum, um die Aktivität aller potenziell inkriminierten Erreger abzudecken. Diese Antibiotika müssen in wirksamen Dosen verabreicht und in ausreichender Menge an der Infektionsstelle verteilt werden.

Im Gegensatz zu anderen Beta-Lactamen ist Ceftobiprol ein Breitspektrum-Cephalosporin der neuen Generation, das gegen die meisten Erreger aktiv ist, die bei akuter, ambulant erworbener Pneumonie (CAP) auftreten, sowie gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und nicht fermentierende Gramnegative Bazillen (GNB) wie Pseudomonas aeruginosa. Es ist für die Behandlung von CAP und auch von therapieassoziierter Pneumonie indiziert, mit Ausnahme derjenigen, die unter mechanischer Beatmung erworben wurde.

Bei allen Antibiotika, die kritisch kranken Patienten verabreicht werden, muss sichergestellt werden, dass die mit der klinischen Wirksamkeit korrelierenden pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Zielwerte mit den empfohlenen Dosen erreicht werden können. Die 2014 veröffentlichte DALI-Studie war die erste Studie, die auf das Risiko einer Plasma-Unterdosierung bei der Verabreichung der Standarddosen von Beta-Lactamen an schwerkranke Patienten aufmerksam machte.

Seitdem haben mehrere PK-Studien, die auf der Intensivstation durchgeführt wurden, das signifikante Risiko nicht optimaler Dosen in dieser Population im Zusammenhang mit physiopathologischen Veränderungen durch Sepsis bestätigt. Bisher gab es keine Studien, die speziell auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol bei Patienten mit CAP abzielten, die eine mechanische Beatmung benötigen. Obwohl in der pharmazeutischen Industrie und in den Phasen nach der Entwicklung von Arzneimitteln zunehmend Gebrauch gemacht wird, ist darüber hinaus eine PK-Populationsanalyse hilfreich, um die Faktoren zu beschreiben, die die PK eines Moleküls beeinflussen, und um neue Dosierungsschemata festzulegen, die für eine bestimmte Population optimiert sind (in diesem Fall einer Intensivstation) unter Verwendung von Monte-Carlo-Simulationen, wurde nie für Ceftobiprol entwickelt, das als kontinuierliche Infusion verabreicht wird.

Oberstes Ziel der sogenannten adäquaten Antibiotikatherapie ist es, die richtigen therapeutischen Konzentrationen am Infektionsort zu erreichen. Während einer Lungeninfektion müssen die angestrebten Konzentrationen von Antibiotika in der Alveolarflüssigkeit am Ende des Dosisintervalls für sogenannte „zeitabhängige“ Antibiotika wie Cephalosporine über dem minimalen Hemmkonzentrationswert liegen. Das Erreichen dieser wirksamen Konzentrationen wird oft durch die mittelmäßige pulmonale Diffusion der Beta-Lactame erschwert und kann eine Erhöhung der Dosis erfordern, um das PK/PD-Ziel an der Infektionsstelle zu erreichen, und/oder die Verwendung einer kontinuierlichen Verabreichung von Beta-Lactamen. Tatsächlich wird diese Art der Verabreichung immer mehr bevorzugt, um die Zeit zu optimieren, die oberhalb der minimalen Hemmkonzentration verbracht wird.

Diese pharmakokinetische Studie ist die erste, die an einer Population von Intensivpatienten durchgeführt wird, und konzentriert sich auf die pulmonale Diffusion von Ceftobiprol zur Behandlung schwerer CAP. Der erwartete Hauptnutzen besteht darin, die am besten geeigneten Dosen von Ceftobiprol zu bestimmen, wenn dieses Molekül zur Behandlung von Intensivpatienten mit CAP verwendet wird. Mit Hilfe dieser Populationsanalyse ist das Hauptziel der Studie daher die Beschreibung der Pharmakokinetik (PK) der Plasma- und Lungendiffusion von Ceftobiprol, verabreicht in hoher Dosierung (500 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 2,5 g unter kontinuierlicher Infusion für 24 Stunden). ) bei schwerer ambulant erworbener Pneumonie unter mechanischer Beatmung.

Die sekundären Ziele sind:

A- Bestimmen Sie, ob die pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Ziele im Plasma und in der epithelialen Auskleidungsflüssigkeit mit den empfohlenen Dosen von Ceftobiprol erreicht werden können.

B- Definieren Sie das optimale Dosisschema für Ceftobiprol in dieser Population. C- Bewerten Sie die klinische Erholung (an Tag 3 und Tag 8) und die mikrobiologische Erholung (an Tag 3).

D- Bewertung der klinischen Entwicklung. E- Bewertung der klinischen und biologischen Verträglichkeit.