Farmacokinetiek van hooggedoseerde ceftobiprole bij door de gemeenschap verworven pneumonie onder mechanische ventilatie. (PAC CEF)

Longontsteking wordt nog steeds geassocieerd met een hoge morbimortaliteit en een snelle behandeling met geschikte antibiotica is vereist, d.w.z. met een spectrum dat breed genoeg is om de activiteit van alle mogelijk belaste pathogenen te dekken. Deze antibiotica moeten in efficiënte doses worden toegediend en in voldoende hoeveelheid op de infectieplaats worden verspreid.

In tegenstelling tot andere bètalactams is ceftobiprole een breedspectrumcefalosporine van de nieuwe generatie die actief is tegen de meeste pathogenen die worden aangetroffen bij acute, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (CAP) en ook tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en niet-fermenterende Gram-negatieve bacillen (GNB) zoals pseudomonas aeruginosa. Het is geïndiceerd voor de behandeling van CAP en ook voor zorggerelateerde pneumonie, anders dan die verkregen door mechanische beademing.

Voor elk antibioticum dat aan ernstig zieke patiënten wordt toegediend, is het noodzakelijk ervoor te zorgen dat de farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD)-doelen die verband houden met klinische werkzaamheid, kunnen worden bereikt met de aanbevolen doses. De in 2014 gepubliceerde DALI-studie was de eerste studie die waarschuwde voor het risico van plasma-onderdosering wanneer de standaarddoses van bètalactams werden toegediend aan ernstig zieke patiënten.

Sindsdien hebben verschillende PK-onderzoeken die op de intensive care zijn uitgevoerd, het significante risico van niet-optimale doses in deze populatie bevestigd, in verband met fysiopathologische veranderingen veroorzaakt door sepsis. Tot nu toe zijn er geen studies geweest die specifiek gericht waren op de farmacokinetiek van ceftobiprole bij patiënten met CAP die mechanische beademing nodig hadden. Hoewel medicijnen in de farmaceutische industrie en in de postontwikkelingsfase steeds vaker worden gebruikt, is bovendien een PK-analyse van een populatie nodig om de factoren te helpen beschrijven die de PK van een molecuul beïnvloeden en om nieuwe doseringsregimes vast te stellen die zijn geoptimaliseerd voor een bepaalde populatie (in dit geval een ICU-populatie) met behulp van Monte Carlo-simulaties, is nooit ontwikkeld voor ceftobiprole toegediend via continue infusie.

Het uiteindelijke doel van zogenaamde adequate antibiotische therapie is het verkrijgen van de juiste therapeutische concentraties op de infectieplaats. Tijdens een longinfectie moeten de beoogde concentraties van antibiotica in de alveolaire vloeistof hoger zijn dan de minimale remmende concentratiewaarde aan het einde van het dosisinterval voor zogenaamde "tijdsafhankelijke" antibiotica zoals cefalosporines. Het verkrijgen van deze efficiënte concentraties wordt vaak bemoeilijkt door de matige pulmonaire diffusie van de bètalactams en kan een verhoging van de doses vereisen om het PK/PD-doel op de infectieplaats te bereiken en/of het gebruik van continue toediening van bètalactamines. Deze manier van toedienen wordt inderdaad steeds meer geprivilegieerd om de tijd die wordt besteed boven de minimale remmende concentratie te optimaliseren.

Deze farmacokinetische studie is de eerste die wordt uitgevoerd onder een populatie van IC-patiënten en richt zich op pulmonale diffusie van ceftobiprole voor de behandeling van ernstige CAP. De belangrijkste verwachte voordelen zijn het bepalen van de meest geschikte doses ceftobiprole wanneer dit molecuul wordt gebruikt voor de behandeling van IC-patiënten die lijden aan CAP. Met behulp van deze populatieanalyse is het hoofddoel van de studie daarom het beschrijven van de farmacokinetiek (FK) van de plasma- en pulmonaire diffusie van ceftobiprole toegediend in hoge doseringen (500 mg oplaaddosis gevolgd door 2,5 g onder continu infuus gedurende 24 uur). ) voor ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie onder mechanische beademing.

De secundaire doelen zijn:

A- Bepaal of de farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) doelen kunnen worden bereikt in het plasma en de epitheliale bekledingsvloeistof met de aanbevolen doses ceftobiprole.

B- Bepaal het optimale doseringsregime voor ceftobiprole in deze populatie. C- Evalueer het klinische herstel (op dag 3 en dag 8) en het microbiologische herstel (op dag 3).

D- Evalueer de klinische evolutie. E- Evalueer de klinische en biologische tolerantie.