Farmakokinetikk av høydose ceftobiprol i fellesskapservervet lungebetennelse under mekanisk ventilasjon. (PAC CEF)

Lungebetennelse er fortsatt assosiert med høy morbi-dødelighet, og rask behandling med passende antibiotika er nødvendig, dvs. med et bredt nok spektrum til å dekke aktiviteten til alle potensielt inkriminerte patogener. Disse antibiotika må administreres i effektive doser og diffunderes i tilstrekkelig mengde på infeksjonsstedet.

I motsetning til andre betalaktamer, er ceftobiprol en ny generasjons bredspektret cefalosporin som er aktiv på de fleste patogener som påtreffes ved akutt, samfunnservervet lungebetennelse (CAP) og også på meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) og ikke-fermenterende Gram-negative basiller (GNB) som pseudomonas aeruginosa. Det er indisert for behandling av CAP og også helserelatert lungebetennelse, annet enn det som er oppnådd under mekanisk ventilasjon.

For ethvert antibiotika gitt til kritisk syke pasienter er det nødvendig å sikre at de farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) målene korrelert med klinisk effekt kan nås med anbefalte doser. DALI-studien publisert i 2014 var den første studien som varslet om risikoen for underdosering av plasma når standarddosene av betalaktamer ble administrert til alvorlig syke pasienter.

Siden den gang har flere PK-studier utført på intensivavdelingen bekreftet den betydelige risikoen for ikke-optimale doser i denne populasjonen, knyttet til fysiopatologiske endringer forårsaket av sepsis. Så langt har det ikke vært studier spesifikt rettet mot farmakokinetikken til ceftobiprol hos pasienter med CAP som trenger mekanisk ventilasjon. Videre, selv om det er økende bruk i den farmasøytiske industrien og i post-utviklingsfasene av medisiner, en populasjons-PK-analyse for å hjelpe med å beskrive faktorene som påvirker PK-en til et molekyl og etablere nye doseregimer optimalisert for en gitt populasjon (i dette tilfellet en intensivavdeling) som bruker Monte Carlo-simuleringer, har aldri blitt utviklet for ceftobiprol gitt ved kontinuerlig infusjon.

Det endelige målet med såkalt adekvat antibiotikabehandling er å oppnå de riktige terapeutiske konsentrasjonene på infeksjonsstedet. Under en lungeinfeksjon må de målrettede konsentrasjonene av antibiotika i alveolvæsken være over den minimale hemmende konsentrasjonsverdien ved slutten av doseintervallet for såkalte "tidsavhengige" antibiotika som cefalosporiner. Å oppnå disse effektive konsentrasjonene blir ofte vanskeliggjort av betalaktamenes middelmådige lungediffusjon og kan kreve en økning i doser for å nå PK/PD-målet på infeksjonsstedet og/eller bruk av kontinuerlig administrering av beta-laktaminer. Faktisk blir denne måten å administrere mer og mer privilegert på for å optimalisere tidsbruken over den minimale hemmende konsentrasjonen.

Denne farmakokinetiske studien er den første som ble utført blant en populasjon av ICU-pasienter og en som fokuserer på pulmonal diffusjon av ceftobiprol for behandling av alvorlig CAP. De viktigste fordelene som forventes er å bestemme de mest passende dosene av ceftobiprol når dette molekylet brukes til å behandle ICU-pasienter som lider av CAP. Ved hjelp av denne populasjonsanalysen er hovedmålet med studien derfor å beskrive farmakokinetikken (PK) til plasma og pulmonal diffusjon av ceftobiprol administrert i høye doser (500 mg belastningsdose etterfulgt av 2,5 g under kontinuerlig infusjon i 24 timer) ) for alvorlig samfunnservervet lungebetennelse under mekanisk ventilasjon.

De sekundære målene er:

A- Bestem om de farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) målene kan oppnås i plasma- og epitelforingsvæsken med de anbefalte dosene av ceftobiprol.

B- Definer det optimale doseregimet for ceftobiprol i denne populasjonen. C- Evaluer den kliniske utvinningen (på dag 3 og dag 8) og mikrobiologisk utvinning (på dag 3).

D- Evaluer den kliniske evolusjonen. E- Evaluer den kliniske og biologiske toleransen.