Farmakokinetyka dużych dawek ceftobiprolu w pozaszpitalnym zapaleniu płuc przy wentylacji mechanicznej. (PAC CEF)

Zapalenie płuc nadal wiąże się z wysoką śmiertelnością i konieczne jest szybkie leczenie odpowiednimi antybiotykami, tj. o wystarczająco szerokim spektrum, aby objąć aktywność wszystkich potencjalnie obciążonych patogenów. Antybiotyki te muszą być podawane w skutecznych dawkach i rozprowadzane w wystarczającej ilości w miejscu zakażenia.

W przeciwieństwie do innych beta-laktamów, ceftobiprol jest cefalosporyną nowej generacji o szerokim spektrum działania, która działa na większość patogenów występujących w ostrym pozaszpitalnym zapaleniu płuc (PZP), a także na metycylinooporny gronkowiec złocisty (MRSA) i niefermentujące Pałeczki Gram-ujemne (GNB), takie jak Pseudomonas aeruginosa. Wskazany jest w leczeniu PZP, a także pozaszpitalnego zapalenia płuc, innego niż nabyte podczas wentylacji mechanicznej.

W przypadku każdego antybiotyku podawanego pacjentom w stanie krytycznym konieczne jest zapewnienie, że docelowe parametry farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) skorelowane ze skutecznością kliniczną mogą zostać osiągnięte przy zalecanych dawkach. Badanie DALI opublikowane w 2014 r. było pierwszym badaniem, w którym zwrócono uwagę na ryzyko podania zbyt małej dawki w osoczu podczas podawania standardowych dawek beta-laktamów ciężko chorym pacjentom.

Od tego czasu kilka badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na oddziale intensywnej terapii potwierdziło istotne ryzyko nieoptymalnych dawek w tej populacji, związane ze zmianami fizjopatologicznymi spowodowanymi przez sepsę. Jak dotąd nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki ceftobiprolu u pacjentów z PZP wymagających wentylacji mechanicznej. Ponadto, chociaż w przemyśle farmaceutycznym i w fazach post-rozwojowych leków coraz częściej stosuje się analizę farmakokinetyki populacji, aby pomóc opisać czynniki wpływające na farmakokinetykę cząsteczki i ustalić nowe schematy dawkowania zoptymalizowane dla danej populacji (w tym przypadku populacji OIOM) z wykorzystaniem symulacji Monte Carlo, nigdy nie został opracowany dla ceftobiprolu podawanego w ciągłej infuzji.

Ostatecznym celem tak zwanej antybiotykoterapii adekwatnej jest uzyskanie odpowiednich stężeń terapeutycznych w miejscu zakażenia. Podczas infekcji płuc docelowe stężenia antybiotyków w płynie pęcherzykowym muszą być powyżej minimalnej wartości stężenia hamującego na koniec okresu między dawkami dla tak zwanych antybiotyków „zależnych od czasu”, takich jak cefalosporyny. Uzyskanie tych skutecznych stężeń jest często utrudnione przez przeciętną dyfuzję płucną beta-laktamów i może wymagać zwiększenia dawek w celu osiągnięcia docelowego PK/PD w miejscu zakażenia i/lub stosowania ciągłego podawania beta-laktamin. Rzeczywiście, ten sposób podawania jest coraz bardziej uprzywilejowany w celu optymalizacji czasu spędzanego powyżej minimalnego stężenia hamującego.

To badanie farmakokinetyczne jest pierwszym przeprowadzonym wśród populacji pacjentów OIOM i skupia się na dyfuzji płucnej ceftobiprolu w leczeniu ciężkiej PZP. Główne spodziewane korzyści to określenie najbardziej odpowiednich dawek ceftobiprolu, gdy cząsteczka ta jest stosowana w leczeniu pacjentów OIT cierpiących na PZP. Z pomocą tej analizy populacyjnej głównym celem badania jest zatem opisanie farmakokinetyki (PK) osocza i dyfuzji płucnej ceftobiprolu podawanego w dużych dawkach (dawka nasycająca 500 mg, a następnie 2,5 g w ciągłej infuzji przez 24 godziny). ) w przypadku ciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc przy wentylacji mechanicznej.

Cele drugorzędne to:

A- Ustalić, czy docelowe parametry farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) można osiągnąć w osoczu i płynie wyściełającym nabłonek przy zastosowaniu zalecanych dawek ceftobiprolu.

B- Określ optymalny schemat dawkowania ceftobiprolu w tej populacji. C- Ocenić poprawę kliniczną (w dniu 3 i dniu 8) oraz poprawę mikrobiologiczną (w dniu 3).

D- Ocenić ewolucję kliniczną. E- Ocenić tolerancję kliniczną i biologiczną.