Farmakokinetik af højdosis ceftobiprol i fællesskabserhvervet lungebetændelse under mekanisk ventilation. (PAC CEF)

Lungebetændelse er stadig forbundet med høj morbi-dødelighed, og hurtig behandling med passende antibiotika er påkrævet, dvs. med et bredt nok spektrum til at dække aktiviteten af ​​alle de potentielt inkriminerede patogener. Disse antibiotika skal indgives i effektive doser og spredes i tilstrækkelig mængde på infektionsstedet.

I modsætning til andre beta-lactamer er ceftobiprol en ny generation af bredspektret cephalosporin, som er aktiv på de fleste patogener, der ses ved akut, samfundserhvervet lungebetændelse (CAP) og også på methicillin-resistente staphylococcus aureus (MRSA) og ikke-fermenterende Gram-negative baciller (GNB) som pseudomonas aeruginosa. Det er indiceret til behandling af CAP og også sundhedsrelateret lungebetændelse, bortset fra den, der er erhvervet under mekanisk ventilation.

For ethvert antibiotikum, der administreres til kritisk syge patienter, er det nødvendigt at sikre, at de farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) mål korreleret med klinisk effekt kan nås med de anbefalede doser. DALI-studiet, der blev offentliggjort i 2014, var det første studie, der advarede om risikoen for underdosering af plasma, når standarddoserne af beta-lactamer blev administreret til svært syge patienter.

Siden da har adskillige PK-undersøgelser udført på intensivafdelingen bekræftet den betydelige risiko for ikke-optimale doser i denne population, forbundet med fysiopatologiske ændringer forårsaget af sepsis. Hidtil har der ikke været undersøgelser specifikt rettet mod ceftobiprols farmakokinetik hos de patienter med CAP, der har behov for mekanisk ventilation. Selv om der er stigende brug i den farmaceutiske industri og i de post-udviklingsfaser af lægemidler, er en populations-PK-analyse til at hjælpe med at beskrive de faktorer, der påvirker PK-et af et molekyle, og etablere nye dosisregimer, der er optimeret til en given population (i dette tilfælde en intensivafdeling) ved brug af Monte Carlo-simuleringer, er aldrig blevet udviklet til ceftobiprol givet ved kontinuerlig infusion.

Det ultimative mål med såkaldt tilstrækkelig antibiotikabehandling er at opnå de rigtige terapeutiske koncentrationer på infektionsstedet. Under en lungeinfektion skal de tilsigtede koncentrationer af antibiotika i alveolvæsken være over den minimale hæmmende koncentrationsværdi ved slutningen af ​​dosisintervallet for såkaldte "tidsafhængige" antibiotika som cephalosporiner. At opnå disse effektive koncentrationer vanskeliggøres ofte af beta-lactamers middelmådige pulmonale diffusion og kan kræve en stigning i doser for at nå PK/PD-målet på infektionsstedet og/eller brug af kontinuerlig administration af beta-lactaminer. Denne måde at administrere på bliver faktisk mere og mere privilegeret for at optimere tidsforbruget over den minimale hæmmende koncentration.

Denne farmakokinetiske undersøgelse er den første, der er udført blandt en population af ICU-patienter og en, der fokuserer på pulmonal diffusion af ceftobiprol til behandling af svær CAP. De vigtigste forventede fordele er at bestemme de bedst egnede doser af ceftobiprol, når dette molekyle bruges til at behandle intensivpatienter, der lider af CAP. Ved hjælp af denne populationsanalyse er hovedformålet med undersøgelsen derfor at beskrive farmakokinetikken (PK) af plasma og pulmonal diffusion af ceftobiprol administreret i høje doser (500 mg belastningsdosis efterfulgt af 2,5 g under kontinuerlig infusion i 24 timer ) for svær samfundserhvervet lungebetændelse under mekanisk ventilation.

De sekundære mål er:

A- Bestem, om de farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) mål kan nås i plasma- og epitelbeklædningsvæsken med de anbefalede doser af ceftobiprol.

B- Definer det optimale dosisregimen for ceftobiprol i denne population. C- Evaluer den kliniske bedring (på dag 3 og dag 8) og mikrobiologisk genopretning (på dag 3).

D- Evaluer den kliniske udvikling. E- Evaluer den kliniske og biologiske tolerance.