Фармакокинетика высоких доз цефтобипрола при внебольничной пневмонии на искусственной вентиляции легких. (PAC CEF)

Пневмония по-прежнему связана с высокой морби-смертностью, и требуется быстрое лечение подходящими антибиотиками, то есть с достаточно широким спектром, чтобы охватить активность всех потенциально инкриминируемых возбудителей. Эти антибиотики необходимо вводить в эффективных дозах и распространять в достаточном количестве в очаге инфекции.

В отличие от других бета-лактамов, цефтобипрол представляет собой цефалоспорин нового поколения широкого спектра действия, активный в отношении большинства возбудителей, встречающихся при острой внебольничной пневмонии (ВП), а также в отношении метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и неферментирующих бактерий. Грамотрицательные палочки (ГНБ), такие как синегнойная палочка. Он показан для лечения ВП, а также пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи, кроме пневмонии, приобретенной при искусственной вентиляции легких.

Для любого антибиотика, назначаемого пациентам в критическом состоянии, необходимо убедиться, что фармакокинетические/фармакодинамические (ФК/ФД) цели, коррелирующие с клинической эффективностью, могут быть достигнуты при использовании рекомендуемых доз. Исследование DALI, опубликованное в 2014 году, было первым исследованием, в котором предупреждалось о риске недостаточной дозировки плазмы при назначении стандартных доз бета-лактамов тяжелобольным пациентам.

С тех пор несколько фармакокинетических исследований, проведенных в отделении интенсивной терапии, подтвердили значительный риск неоптимальных доз в этой популяции, связанный с физиопатологическими изменениями, вызванными сепсисом. До настоящего времени не проводилось исследований, специально направленных на изучение фармакокинетики цефтобипрола у пациентов с ВП, нуждающихся в искусственной вентиляции легких. Кроме того, несмотря на то, что в фармацевтической промышленности и на этапах пост-разработки лекарств все чаще используется популяционный фармакокинетический анализ, помогающий описать факторы, влияющие на фармакокинетику молекулы, и установить новые режимы дозирования, оптимизированные для данной популяции (в данном случае популяции в отделении интенсивной терапии) с использованием моделирования Монте-Карло, никогда не разрабатывался для цефтобипрола, вводимого путем непрерывной инфузии.

Конечной целью так называемой адекватной антибактериальной терапии является получение нужных терапевтических концентраций в очаге инфекции. Во время легочной инфекции целевые концентрации антибиотиков в альвеолярной жидкости должны быть выше значения минимальной ингибирующей концентрации в конце интервала дозирования для так называемых «зависимых от времени» антибиотиков, таких как цефалоспорины. Получение этих эффективных концентраций часто затруднено из-за посредственной легочной диффузии бета-лактамов и может потребовать увеличения доз для достижения мишени ФК/ФД в очаге инфекции и/или использования непрерывного введения бета-лактаминов. Действительно, этот способ введения становится все более и более предпочтительным для оптимизации времени, затрачиваемого на превышение минимальной ингибирующей концентрации.

Это фармакокинетическое исследование является первым, проведенным среди пациентов, находящихся в ОИТ, и оно посвящено легочной диффузии цефтобипрола для лечения тяжелой ВП. Основные ожидаемые преимущества заключаются в определении наиболее подходящих доз цефтобипрола, когда эта молекула используется для лечения пациентов ОИТ, страдающих ВП. Таким образом, с помощью этого популяционного анализа основной целью исследования является описание фармакокинетики (ФК) плазменной и легочной диффузии цефтобипрола, вводимого в высоких дозах (нагрузочная доза 500 мг, затем 2,5 г при непрерывной инфузии в течение 24 часов). ) при тяжелой внебольничной пневмонии на ИВЛ.

Второстепенными целями являются:

A- Определите, могут ли быть достигнуты фармакокинетические/фармакодинамические (ФК/ФД) цели в плазме и жидкости эпителиальной выстилки при рекомендуемых дозах цефтобипрола.

B- Определите оптимальный режим дозирования цефтобипрола для данной популяции. C- Оцените клиническое восстановление (на 3-й и 8-й день) и микробиологическое восстановление (на 3-й день).

D- Оцените клиническую эволюцию. E- Оцените клиническую и биологическую переносимость.