Farmakokinetiken för högdos Ceftobiprol vid gemenskapsförvärvad lunginflammation under mekanisk ventilation. (PAC CEF)

Lunginflammation är fortfarande förknippad med hög morbi-dödlighet, och snabb behandling med lämplig antibiotika krävs, d.v.s. med ett tillräckligt brett spektrum för att täcka aktiviteten hos alla potentiellt inkriminerade patogener. Dessa antibiotika måste administreras i effektiva doser och spridas i tillräcklig mängd vid infektionsstället.

Till skillnad från andra betalaktamer är ceftobiprol en ny generation bredspektrum cefalosporin som är aktiv på de flesta patogener som påträffas vid akut, samhällsförvärvad pneumoni (CAP) och även på meticillinresistenta stafylokocker aureus (MRSA) och icke-fermenterande Gramnegativa baciller (GNB) som pseudomonas aeruginosa. Det är indicerat för behandling av CAP och även sjukvårdsrelaterad lunginflammation, annan än den som förvärvats under mekanisk ventilation.

För alla antibiotika som administreras till kritiskt sjuka patienter är det nödvändigt att säkerställa att de farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) målen korrelerade med klinisk effekt kan uppnås med de rekommenderade doserna. DALI-studien som publicerades 2014 var den första studien som varnade för risken för underdosering i plasma när standarddoserna av betalaktamer administrerades till svårt sjuka patienter.

Sedan dess har flera PK-studier utförda på intensivvårdsavdelningen bekräftat den betydande risken för icke-optimala doser i denna population, kopplat till fysiopatologiska förändringar orsakade av sepsis. Hittills har det inte gjorts några studier specifikt inriktade på farmakokinetiken för ceftobiprol hos patienter med CAP som kräver mekanisk ventilation. Dessutom, även om det finns en ökad användning inom läkemedelsindustrin och i efterutvecklingsfaserna av läkemedel, en populations-PK-analys för att hjälpa till att beskriva faktorerna som påverkar en molekyls PK och etablera nya dosregimer optimerade för en given population (i detta fall en intensivvårdspopulation) som använder Monte Carlo-simuleringar, har aldrig utvecklats för ceftobiprol som ges genom kontinuerlig infusion.

Det yttersta syftet med så kallad adekvat antibiotikabehandling är att få rätt terapeutiska koncentrationer på infektionsplatsen. Under en lunginfektion måste de riktade koncentrationerna av antibiotika i alveolvätskan vara över det minimala hämmande koncentrationsvärdet vid slutet av dosintervallet för så kallade "tidsberoende" antibiotika som cefalosporiner. Att erhålla dessa effektiva koncentrationer försvåras ofta av betalaktamernas mediokra lungdiffusion och kan kräva en dosökning för att nå PK/PD-målet vid infektionsstället och/eller användning av kontinuerlig administrering av betalaktaminer. Faktum är att detta sätt att administrera privilegieras mer och mer för att optimera tiden över den minimala hämmande koncentrationen.

Denna farmakokinetiska studie är den första som genomfördes bland en population av intensivvårdspatienter och en som fokuserar på pulmonell diffusion av ceftobiprol för behandling av svår CAP. De främsta fördelarna som förväntas är att bestämma de lämpligaste doserna av ceftobiprol när denna molekyl används för att behandla intensivvårdspatienter som lider av CAP. Med hjälp av denna populationsanalys är huvudsyftet med studien därför att beskriva farmakokinetiken (PK) för plasma och pulmonell diffusion av ceftobiprol administrerat i hög dos (500 mg laddningsdos följt av 2,5 g under kontinuerlig infusion under 24 timmar ) för svår samhällsförvärvad lunginflammation under mekanisk ventilation.

De sekundära målen är:

A- Bestäm om de farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) målen kan uppnås i plasma- och epitelbeklädnadsvätskan med de rekommenderade doserna av ceftobiprol.

B- Definiera den optimala dosregimen för ceftobiprol i denna population. C- Utvärdera den kliniska återhämtningen (på dag 3 och dag 8) och mikrobiologisk återhämtning (på dag 3).

D- Utvärdera den kliniska utvecklingen. E- Utvärdera den kliniska och biologiska toleransen.