Farmacocinética de altas doses de ceftobiprole em pneumonia adquirida na comunidade sob ventilação mecânica. (PAC CEF)

A pneumonia ainda está associada a alta morbi-mortalidade, sendo necessário tratamento rápido com antibióticos adequados, ou seja, com espectro amplo o suficiente para cobrir a atividade de todos os patógenos potencialmente incriminados. Esses antibióticos devem ser administrados em doses eficientes e difundidos em quantidade suficiente no local da infecção.

Ao contrário de outros beta-lactâmicos, o ceftobiprole é uma cefalosporina de amplo espectro de nova geração que é ativa na maioria dos patógenos encontrados na pneumonia aguda adquirida na comunidade (PAC) e também no Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e não fermentadores Bacilos Gram-negativos (GNB) como pseudomonas aeruginosa. Está indicado no tratamento da PAC e também da pneumonia associada à assistência à saúde, exceto a adquirida sob ventilação mecânica.

Para qualquer antibiótico administrado a pacientes críticos, é necessário garantir que as metas farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD) correlacionadas com a eficácia clínica possam ser alcançadas com as doses recomendadas. O estudo DALI publicado em 2014 foi o primeiro estudo a alertar sobre o risco de subdosagem plasmática quando as doses padrão de beta-lactâmicos foram administradas em pacientes gravemente enfermos.

Desde então, vários estudos farmacocinéticos realizados na unidade de terapia intensiva têm confirmado o risco significativo de doses não ideais nessa população, relacionado às alterações fisiopatológicas causadas pela sepse. Até o momento, não existem estudos voltados especificamente para a farmacocinética do ceftobiprole em pacientes com PAC que requerem ventilação mecânica. Além disso, embora haja uso crescente na indústria farmacêutica e nas fases pós-desenvolvimento de medicamentos, uma análise farmacocinética populacional para ajudar a descrever os fatores que influenciam a farmacocinética de uma molécula e estabelecer novos regimes de dose otimizados para uma determinada população (neste caso uma população de UTI) usando simulações de Monte Carlo, nunca foi desenvolvido para ceftobiprole administrado por infusão contínua.

O objetivo final da chamada antibioticoterapia adequada é obter as concentrações terapêuticas corretas no local da infecção. Durante uma infecção pulmonar, as concentrações alvo de antibióticos no líquido alveolar devem estar acima do valor da concentração inibitória mínima no final do intervalo de dose para os chamados antibióticos "dependentes do tempo", como as cefalosporinas. A obtenção dessas concentrações eficientes é muitas vezes dificultada pela difusão pulmonar medíocre dos beta-lactâmicos e pode exigir aumento das doses para atingir o alvo de PK/PD no local da infecção e/ou uso de administração contínua de beta-lactâmicos. Com efeito, esta forma de administração está a ser cada vez mais privilegiada de forma a optimizar o tempo gasto acima da concentração inibitória mínima.

Este estudo farmacocinético é o primeiro a ser realizado em uma população de pacientes de UTI e que se concentra na difusão pulmonar de ceftobiprole para o tratamento de PAC grave. Os principais benefícios esperados são determinar as doses mais adequadas de ceftobiprole quando esta molécula é usada para tratar pacientes de UTI com PAC. Com a ajuda dessa análise populacional, o principal objetivo do estudo é, portanto, descrever a farmacocinética (PK) da difusão plasmática e pulmonar do ceftobiprole administrado em alta dosagem (dose de ataque de 500 mg seguida de 2,5 g em infusão contínua por 24h ) para pneumonia grave adquirida na comunidade sob ventilação mecânica.

Os objetivos secundários são:

A- Determinar se os alvos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD) podem ser alcançados no plasma e fluido de revestimento epitelial com as doses recomendadas de ceftobiprole.

B- Definir o regime posológico ideal de ceftobiprole nesta população. C- Avaliar a recuperação clínica (no Dia 3 e Dia 8) e a recuperação microbiológica (no Dia 3).

D- Avaliar a evolução clínica. E- Avaliar a tolerância clínica e biológica.