Farmacocinetica del ceftobiprolo ad alte dosi nella polmonite acquisita in comunità sotto ventilazione meccanica. (PAC CEF)

La polmonite è ancora associata a un'elevata mortalità per morbo ed è necessario un trattamento rapido con antibiotici adeguati, cioè con uno spettro sufficientemente ampio da coprire l'attività di tutti i patogeni potenzialmente incriminati. Questi antibiotici devono essere somministrati a dosi efficaci e diffusi in quantità sufficiente nel sito di infezione.

A differenza di altri beta-lattamici, il ceftobiprolo è una cefalosporina ad ampio spettro di nuova generazione che è attiva sulla maggior parte dei patogeni riscontrati nella polmonite acuta acquisita in comunità (CAP) e anche sullo stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA) e non fermentante Bacilli Gram-negativi (GNB) come pseudomonas aeruginosa. È indicato per il trattamento della PAC e anche della polmonite nosocomiale, diversa da quella acquisita sotto ventilazione meccanica.

Per qualsiasi antibiotico somministrato a pazienti critici è necessario garantire che i target farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) correlati all'efficacia clinica possano essere raggiunti con le dosi raccomandate. Lo studio DALI pubblicato nel 2014 è stato il primo studio ad allertare sul rischio di sottodosaggio plasmatico quando le dosi standard di beta-lattamici sono state somministrate a pazienti gravemente malati.

Da allora, diversi studi farmacocinetici eseguiti in terapia intensiva hanno confermato il rischio significativo di dosi non ottimali in questa popolazione, legate ad alterazioni fisiopatologiche causate da sepsi. Finora non sono stati condotti studi mirati specificamente alla farmacocinetica del ceftobiprolo in quei pazienti con CAP che richiedono ventilazione meccanica. Inoltre, sebbene vi sia un uso crescente nell'industria farmaceutica e nelle fasi post-sviluppo dei farmaci, un'analisi farmacocinetica di popolazione per aiutare a descrivere i fattori che influenzano la farmacocinetica di una molecola e stabilire nuovi regimi posologici ottimizzati per una data popolazione (in questo caso popolazione in terapia intensiva) utilizzando simulazioni Monte Carlo, non è mai stato sviluppato per il ceftobiprolo somministrato per infusione continua.

Lo scopo ultimo della cosiddetta terapia antibiotica adeguata è quello di ottenere le giuste concentrazioni terapeutiche nel sito di infezione. Durante un'infezione polmonare, le concentrazioni mirate di antibiotici nel liquido alveolare devono essere superiori al valore minimo di concentrazione inibente alla fine dell'intervallo di dose per i cosiddetti antibiotici "dipendenti dal tempo" come le cefalosporine. L'ottenimento di queste concentrazioni efficaci è spesso reso difficile dalla mediocre diffusione polmonare dei beta-lattamici e può richiedere un aumento delle dosi per raggiungere il target PK/PD nel sito di infezione e/o l'uso della somministrazione continua di beta-lattamine. In effetti, questa modalità di somministrazione viene sempre più privilegiata per ottimizzare il tempo trascorso al di sopra della minima concentrazione inibente.

Questo studio di farmacocinetica è il primo ad essere condotto su una popolazione di pazienti in terapia intensiva e si concentra sulla diffusione polmonare del ceftobiprolo per il trattamento della CAP grave. I principali benefici attesi sono quelli di determinare le dosi più adatte di ceftobiprolo quando questa molecola viene utilizzata per trattare i pazienti in terapia intensiva affetti da CAP. Con l'aiuto di questa analisi di popolazione, l'obiettivo principale dello studio è quindi quello di descrivere la farmacocinetica (PK) della diffusione plasmatica e polmonare del ceftobiprolo somministrato ad alto dosaggio (dose di carico di 500 mg seguita da 2,5 g in infusione continua per 24 ore ) per polmonite grave acquisita in comunità sotto ventilazione meccanica.

Gli obiettivi secondari sono:

A- Determinare se gli obiettivi farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) possono essere raggiunti nel plasma e nel fluido di rivestimento epiteliale con le dosi raccomandate di ceftobiprolo.

B- Definire il regime posologico ottimale per il ceftobiprolo in questa popolazione. C- Valutare il recupero clinico (al Giorno 3 e al Giorno 8) e il recupero microbiologico (al Giorno 3).

D- Valutare l'evoluzione clinica. E- Valutare la tolleranza clinica e biologica.