Farmacocinética de altas dosis de ceftobiprol en neumonía adquirida en la comunidad bajo ventilación mecánica. (PAC CEF)

La neumonía sigue asociada a una alta morbimortalidad, y se requiere un tratamiento rápido con antibióticos adecuados, es decir, con un espectro lo suficientemente amplio como para cubrir la actividad de todos los patógenos potencialmente incriminados. Estos antibióticos deben administrarse en dosis eficientes y difundirse en cantidad suficiente en el sitio de la infección.

A diferencia de otros betalactámicos, el ceftobiprol es una cefalosporina de amplio espectro de nueva generación que es activa en la mayoría de los patógenos que se encuentran en la neumonía aguda adquirida en la comunidad (NAC) y también en el estafilococo áureo resistente a la meticilina (MRSA) y no fermentadores. Bacilos gramnegativos (GNB) como pseudomonas aeruginosa. Está indicado para el tratamiento de la NAC y también de la neumonía asociada a la asistencia sanitaria, distinta de la adquirida bajo ventilación mecánica.

Para cualquier antibiótico administrado a pacientes en estado crítico, es necesario garantizar que los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) correlacionados con la eficacia clínica puedan alcanzarse con las dosis recomendadas. El estudio DALI publicado en 2014 fue el primero en alertar sobre el riesgo de infradosificación de plasma cuando se administraban las dosis estándar de betalactámicos en pacientes graves.

Desde entonces, varios estudios farmacocinéticos realizados en la unidad de cuidados intensivos han confirmado el importante riesgo de dosis no óptimas en esta población, vinculado a las alteraciones fisiopatológicas provocadas por la sepsis. Hasta el momento no se han realizado estudios dirigidos específicamente a la farmacocinética de ceftobiprol en aquellos pacientes con NAC que requieren ventilación mecánica. Además, aunque cada vez se utiliza más en la industria farmacéutica y en las fases posteriores al desarrollo de medicamentos, un análisis PK poblacional para ayudar a describir los factores que influyen en la PK de una molécula y establecer nuevos regímenes de dosis optimizados para una población determinada (en este caso una población de UCI) usando simulaciones de Monte Carlo, nunca se ha desarrollado para ceftobiprol administrado por infusión continua.

El objetivo final de la llamada terapia antibiótica adecuada es obtener las concentraciones terapéuticas adecuadas en el sitio de la infección. Durante una infección pulmonar, las concentraciones específicas de antibióticos en el líquido alveolar deben estar por encima del valor de concentración inhibitoria mínima al final del intervalo de dosis para los llamados antibióticos "dependientes del tiempo", como las cefalosporinas. La obtención de estas concentraciones eficientes a menudo se ve dificultada por la difusión pulmonar mediocre de los betalactámicos y puede requerir un aumento de las dosis para alcanzar el objetivo de PK/PD en el sitio de infección y/o el uso de la administración continua de betalactámicos. De hecho, esta forma de administración se privilegia cada vez más para optimizar el tiempo de permanencia por encima de la concentración inhibitoria mínima.

Este estudio farmacocinético es el primero que se realiza en una población de pacientes de UCI y se centra en la difusión pulmonar de ceftobiprol para el tratamiento de la NAC grave. Los principales beneficios esperados son determinar las dosis más adecuadas de ceftobiprol cuando esta molécula se utiliza para tratar pacientes de UCI que padecen NAC. Con la ayuda de este análisis poblacional, el principal objetivo del estudio es, por lo tanto, describir la farmacocinética (FC) de la difusión plasmática y pulmonar de ceftobiprol administrado en dosis altas (dosis de carga de 500 mg seguidas de 2,5 g en infusión continua durante 24 horas). ) para neumonía grave adquirida en la comunidad bajo ventilación mecánica.

Los objetivos secundarios son:

A- Determinar si se pueden lograr los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) en el plasma y líquido de revestimiento epitelial con las dosis recomendadas de ceftobiprol.

B- Definir la pauta posológica óptima de ceftobiprol en esta población. C- Evaluar la recuperación clínica (en el Día 3 y el Día 8) y la recuperación microbiológica (en el Día 3).

D- Evaluar la evolución clínica. E- Evaluar la tolerancia clínica y biológica.