Pharmacocinétique du ceftobiprole à haute dose dans la pneumonie communautaire sous ventilation mécanique. (PAC CEF)

La pneumonie est toujours associée à une morbi-mortalité élevée, et un traitement rapide avec des antibiotiques adaptés est nécessaire, c'est-à-dire à spectre suffisamment large pour couvrir l'activité de tous les pathogènes potentiellement incriminés. Ces antibiotiques doivent être administrés à des doses efficaces et diffusés en quantité suffisante au niveau du site d'infection.

Contrairement aux autres bêta-lactamines, le ceftobiprole est une céphalosporine à large spectre de nouvelle génération, active sur la majorité des pathogènes rencontrés dans les pneumonies aiguës communautaires (PAC) mais également sur les staphylocoques dorés résistants à la méthicilline (SARM) et non fermentants. Les bacilles à Gram négatif (GNB) comme les pseudomonas aeruginosa. Il est indiqué dans le traitement des PAC ainsi que des pneumonies nosocomiales autres que celles acquises sous ventilation mécanique.

Pour tout antibiotique administré à des patients gravement malades, il est nécessaire de s'assurer que les cibles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) corrélées à l'efficacité clinique peuvent être atteintes avec les doses recommandées. L'étude DALI publiée en 2014 a été la première étude à alerter sur le risque de sous-dosage plasmatique lorsque les doses standards de bêta-lactamines étaient administrées chez des patients gravement malades.

Depuis, plusieurs études pharmacocinétiques réalisées en réanimation ont confirmé le risque important de doses non optimales dans cette population, lié aux altérations physiopathologiques induites par le sepsis. Jusqu'à présent, il n'y a eu aucune étude portant spécifiquement sur la pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients atteints de PAC nécessitant une ventilation mécanique. De plus, bien qu'il y ait une utilisation croissante dans l'industrie pharmaceutique et dans les phases de post-développement des médicaments, une analyse PK de population pour aider à décrire les facteurs influençant la PK d'une molécule et établir de nouveaux schémas posologiques optimisés pour une population donnée (dans ce cas une population de soins intensifs) à l'aide de simulations de Monte Carlo, n'a jamais été développée pour le ceftobiprole administré par perfusion continue.

L'objectif ultime d'une antibiothérapie dite adéquate est d'obtenir les bonnes concentrations thérapeutiques au site infectieux. Lors d'une infection pulmonaire, les concentrations ciblées d'antibiotiques dans le liquide alvéolaire doivent être supérieures à la valeur de la concentration minimale inhibitrice en fin d'intervalle posologique pour les antibiotiques dits « temps-dépendants » comme les céphalosporines. L'obtention de ces concentrations efficaces est souvent rendue difficile par la diffusion pulmonaire médiocre des bêta-lactamines et peut nécessiter une augmentation des doses pour atteindre la cible PK/PD au site d'infection et/ou le recours à une administration continue de bêta-lactamines. En effet, ce mode d'administration est de plus en plus privilégié afin d'optimiser le temps passé au-dessus de la concentration minimale inhibitrice.

Cette étude pharmacocinétique est la première à être réalisée auprès d'une population de patients en USI et porte sur la diffusion pulmonaire du ceftobiprole pour le traitement des PAC sévères. Les principaux bénéfices attendus sont de déterminer les doses de ceftobiprole les plus adaptées lorsque cette molécule est utilisée pour traiter les patients en réanimation atteints de PAC. A l'aide de cette analyse de population, l'objectif principal de l'étude est donc de décrire la pharmacocinétique (PK) de la diffusion plasmatique et pulmonaire du ceftobiprole administré à fort dosage (dose de charge de 500 mg suivi de 2,5 g en perfusion continue pendant 24h ) pour les pneumonies communautaires sévères sous ventilation mécanique.

Les objectifs secondaires sont :

A- Déterminer si les cibles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) peuvent être atteintes dans le plasma et le liquide de revêtement épithélial avec les doses recommandées de ceftobiprole.

B- Définir le schéma posologique optimal du ceftobiprole dans cette population. C- Évaluer la récupération clinique (à J3 et J8) et microbiologique (à J3).

D- Évaluer l'évolution clinique. E- Evaluer la tolérance clinique et biologique.