Crossover-tutkimus propranololista vs ivabradiinia POTSissa

1.0 TAUSTA Posturaalinen takykardiaoireyhtymä (POTS) on kroonisen ortostaattisen intoleranssin häiriö, jolle on tunnusomaista sydämentykytys, huimaus, epämukavuus rinnassa, hengenahdistus, näön hämärtyminen ja henkinen sameus. Nämä oireet ilmenevät seistessä, ja niihin liittyy huomattava sykkeen nousu ilman verenpainetta, joka yleensä häviää istuessaan tai makuulla. Mikä tärkeintä, POTS liittyy erittäin huonoon elämänlaatuun ja merkittävään toimintavammaisuuteen. POTS-potilaat kokevat yleensä henkistä sameutta ("aivosumua") jopa makuulla tai istuessaan, mikä rajoittaa merkittävästi päivittäisiä toimintoja.

Valitettavasti POTS-potilaiden hoitoja arvioivassa kirjallisuudessa on suhteellisen vähän. Koska liiallinen takykardia seistessä on tämän oireyhtymän olennainen osatekijä, kourallinen tutkimuksia on arvioinut sykettä vähentäviä lääkkeitä. Satunnaistetussa ristikkäistutkimuksessa, johon osallistui 54 POTS-potilasta, pienen propranololin (10–20 mg PO) annoksen havaittiin alentavan akuutisti seisovan sykettä lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi oireiden taakka parani enemmän (vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS] -pistemäärän avulla) lähtötasosta 2 tuntiin propranololia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen.

Ivabradiini on uudempi lääke, joka on selektiivinen If-kanavan salpaaja, joka vähentää sykettä vaikuttamatta muihin sydän- ja verisuonitoimintoihin. Ei-satunnaistetuissa raporteissa sen on osoitettu parantavan oireita potilailla, joilla on POTS. 22 potilaan tapaussarjassa noin 60 %:lla ivabradiinilla hoidetuista POTS-potilaista oireet paranivat

2.0 PERUSTELUT / TUTKIMUKSEN TARKOITUS Potilaat, joilla on POTS, ovat erittäin vammaisia, ja tällä hetkellä käytetyt farmakologiset hoidot vaativat tarkempaa tutkimusta. Tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimuksia, joissa verrattaisiin propranololin ja ivabradiinin suhteellista tehoa potilailla, joilla on POTS.

Ehdotamme vertailla propranololin ja ivabradiinin tehoa HR-vasteeseen seisomiseen ja oireiden rasitukseen potilailla, joilla on POTS. Tämä olisi ensimmäinen tutkimus, jossa verrataan ivabradiinin suhteellista tehokkuutta propranololiin POTSissa. Tämän tutkivan tutkimuksen tulokset voivat auttaa suunniteltaessa laajempaa monikeskustutkimusta, jossa tutkitaan ivabradiinin tai propranololin käyttöä POTS:issa ajan myötä. Testaamme nollahypoteesia, jonka mukaan sykettä alentava vaste ivabradiinille ei ole erilainen kuin propranololin sydäntä alentava vaste.

Lisäksi ehdotamme univaivojen ja unen laadun arvioimista kyselylomakkeella ja aktigrafiaan perustuvilla arvioinneilla.

3.0 Tutkimuksen suunnittelu Tämä on monikeskuksen kaksoissokko-plasebokontrolloitu satunnaistettu risteytystutkimus, joka suoritetaan POTS-potilailla vertaamaan (1) oraalisen ivabradiinin 5 mg kahdesti kahdesti + lumelääkkeen vaikutuksia kahdesti kahdesti päivässä (QID-aikataulun täyttämiseksi); (2) oraalinen propranololi 10 mg qid; ja (3) oraalinen lumelääke qid POTS-potilailla. 7 päivän poistumisjakson jälkeen tehdyn perusseulontaarvioinnin jälkeen osallistujat satunnaistetaan aloittamaan 4 viikon ivabradiini-, propranololi- tai lumelääkejaksolla. Kaksi muuta hoitoa annetaan erillisinä 4 viikon kursseina, joissa on 7 päivän pesujakso vaiheiden välillä, ja jokainen osallistuja toimii omana kontrollinaan. Jokaisen 4 viikon vaiheen lopussa osallistujat täyttävät oirearviointi- ja HRQOL-kyselylomakkeet ja käyvät läpi myös kallistuspöytätestauksen arvioidakseen sykkeen muutosta 10 minuutin kohdalla pää ylös kallistettuna.

Osallistujille tehdään POTS-testaus lähtötilanteessa ja jokaisen 4 viikon hoitojakson lopussa Libin Cardiovascular Institute TRW Human Physiology Research -tilassa. Tämä sisältää yhteensä 4 erillistä opintokäyntiä.

•• Tutkimukset alkavat klo 8–9, jolloin potilas on paastotilassa (syömisen akuuttien hemodynaamisten vaikutusten välttämiseksi).

• Ennen hemodynaamisten tietojen keräämistä tehdään lyhyt sairaushistoria sen varmistamiseksi, että lääkkeet eivät ole muuttuneet ja ettei ole uusia lääketieteellisiä ongelmia, jotka tekisivät tutkimuksesta vaarallisen tai harkitsemattoman.
• Osallistujat varustetaan jatkuvaan lyönnistä lyöntiin verenpaineen seurantaan ja elektrokardiografiseen seurantaan. Verenpainetta seurataan jatkuvasti sormen tilavuuden puristinmenetelmällä (Nexfin, BMEYE Inc.) ja kalibroidaan ajoittaisilla olkavarsimansettimittauksilla käyttämällä normaalia automaattista verenpainemittaria (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) tai käyttämällä Finapres NOVAa. , Finapres Medical Systems .
• Perustilan jatkuvat tiedot (EKG-signaalit ja jatkuva verenpaine kerätään ~10 minuutin ajan).
• Muistin, huomion ja toimeenpanotoiminnan kognitiivisten alueiden neuropsykologista testausta arvioidaan käyttämällä Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) -akkua istuessaan.
• Potilasta pyydetään seisomaan ja toistamaan osa CANTAB-testeistä
• Perustason jatkuva makuulla oleva data (EKG-signaalit ja jatkuva verenpaine kerätään ~10 minuutin ajan).
• Potilas kiinnitetään sitten kallistuspöydälle ja kallistetaan sitten 80° pää ylös 10 minuutiksi jatkuvalla hemodynaamisten tietojen keruulla. Happisaturaatio arvioidaan sormianturin avulla. Lopun vuoroveden CO2 mitataan käyttämällä nenäkärkiä.
• Osallistujia pyydetään kommentoimaan sivuvaikutuksia tai arvioimattomia oireita.
• VOSS-arvostelut kerätään kallistuksen lopussa.
• Osallistujia ja tutkimushenkilöstöä pyydetään "arvaamaan", mikä interventio suoritettiin kyseisenä tutkimuspäivänä (ei koske peruskäyntiä).
• Tutkimuksen päätyttyä poistamme tallennuspaikat ja elektrodit. Tämä testipäivä kestää noin 3 tuntia.

Kallistustestauksen päätyttyä yhdistämme potilaat 24 tunnin Holter-monitoriin jatkuvaa EKG- ja HR-seurantaa varten. Osallistujat palauttavat valvontalaitteen seuraavana päivänä.

Tämä testausprotokolla toistetaan lähtötasolla ja vaiheiden 1, 2 ja 3 lopussa eri tutkimuslääkkeiden kanssa.