A Propranolol vs Ivabradin keresztirányú vizsgálata POTS-ban

1.0 HÁTTÉR A poszturális tachycardia szindróma (POTS) a krónikus ortosztatikus intolerancia rendellenessége, amelyet szívdobogásérzés, szédülés, mellkasi kellemetlen érzés, légszomj, homályos látás és mentális elhomályosodás jellemez. Ezek a tünetek álló helyzetben jelentkeznek, és hipotenzió hiányában a szívfrekvencia (HR) jelentős emelkedésével járnak, amely általában ülve vagy fekve megszűnik. A legfontosabb, hogy a POTS nagyon rossz életminőséggel és jelentős funkcionális fogyatékossággal jár. A POTS-betegek gyakran tapasztalnak mentális elhomályosodást ("agyköd") még fekve vagy ülve is, ami jelentős korlátozásokat jelent a napi tevékenységekben.

Sajnos a POTS betegek terápiáit értékelő szakirodalom viszonylag kevés. Tekintettel arra, hogy a túlzott tachycardia álló helyzetben ennek a szindrómának az alapvető összetevője, egy maroknyi tanulmány értékelte a HR-t csökkentő gyógyszereket. Egy 54, POTS-ban szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, keresztezett vizsgálatban az alacsony dózisú propranolol (10-20 mg PO) a placebóhoz képest akutan csökkenti az álló szívfrekvenciát. Ezenkívül a propranolollal kezelt betegeknél nagyobb javulás volt tapasztalható (a Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS] segítségével számszerűsítve) a kiindulási értékről 2 órára a propranolollal kezelt betegeknél, mint a placebóval.

Az ivabradin egy újabb gyógyszer, amely szelektív If-csatorna-blokkoló, amely csökkenti a HR-t anélkül, hogy befolyásolná más szív- és érrendszeri funkciókat. A nem randomizált jelentésekben kimutatták, hogy javítja a POTS-ban szenvedő betegek tüneteit. Egy 22 betegből álló esetsorozatban az ivabradinnal kezelt POTS-ban szenvedő betegek körülbelül 60%-ánál javultak a tünetek.

2.0 INDOKOLÁS / VIZSGÁLAT CÉLJA A POTS-ban szenvedő betegek súlyos fogyatékosságban szenvednek, és a jelenleg alkalmazott farmakológiai terápiák szigorúbb vizsgálatot igényelnek. Jelenleg nincs olyan tanulmány, amely összehasonlítaná a propranolol és az ivabradin relatív hatékonyságát POTS-ban szenvedő betegeknél.

Javasoljuk a propranolol és az ivabradin hatásosságának összehasonlítását a POTS-ban szenvedő betegek HR válaszreakciójára és tünetterhelésére. Ez lenne az első olyan vizsgálat, amely az ivabradin és a propranolol relatív hatékonyságát hasonlítja össze POTS-ban. Ennek a feltáró vizsgálatnak az eredményei segíthetnek egy nagyobb, többközpontú klinikai vizsgálat megtervezésében, amely az ivabradin vagy propranolol POTS-ban való alkalmazását vizsgálja idővel. Megvizsgáljuk azt a nullhipotézist, hogy az ivabradinra adott szívritmus-csökkentő válasz nem különbözik a propranolol szívritmus-csökkentő válaszától.

Ezen kívül javasoljuk az alvási panaszok és az alvásminőség felmérését kérdőíves és aktigráfia alapú értékelésekkel.

3.0 A vizsgálat felépítése Ez egy többközpontú, kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált keresztezett vizsgálat, amelyet POTS-ban szenvedő betegeken végeznek, hogy összehasonlítsák (1) napi kétszeri 5 mg ivabradin és placebo BID hatását (a QID ütemterv kitöltése érdekében); (2) orális propranolol 10 mg qid; és (3) orális placebo qid POTS betegeknél. A 7 napos kimosódási időszakot követő kiindulási szűrővizsgálatot követően a résztvevőket véletlenszerűen besorolják, hogy 4 hetes ivabradin, propranolol vagy placebo kúrával kezdjenek. A másik két kezelést külön 4 hetes kúrákban adják, a fázisok között 7 napos kimosási periódussal, és minden résztvevő a saját kontrolljaként jár el. Minden 4 hetes fázis végén a résztvevők kitöltik a tünetértékelő és a HRQOL kérdőíveket, valamint dönthető asztali teszten is átesnek, hogy felemelt fejjel felmérjék a HR változását 10 perccel.

A résztvevők POTS-teszten esnek át a kiinduláskor és minden 4 hetes kezelési tanfolyam végén a Libin Cardiovascular Institute TRW Humán Fiziológiai Kutatóterében. Ez összesen 4 külön tanulmányútból áll.

•• A vizsgálatok reggel 8-9 óra között kezdődnek, a beteg éhgyomri állapotban van (az étkezésből származó akut hemodinamikai hatások elkerülése érdekében).

• A hemodinamikai adatok gyűjtése előtt rövid kórtörténetet készítenek, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a gyógyszerek nem változtak, és nincsenek-e olyan új egészségügyi problémák, amelyek a vizsgálatot nem biztonságossá vagy meggondolatlanná tennék.
• A résztvevőket folyamatosan beat-to-beat BP és elektrokardiográfiás monitorozásra szerelik fel. A vérnyomást folyamatosan ellenőrizni fogják ujjtérfogat-bilincs módszerrel (Nexfin, BMEYE Inc.), és szakaszos brachiális mandzsetta mérésekkel kalibrálják szabványos automatikus BP-monitorral (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) vagy Finapres NOVA használatával. , Finapres Medical Systems .
• A kiindulási állapotú folyamatos adatok (az EKG-jeleket és a folyamatos vérnyomást ~10 percig gyűjtjük).
• A memória, a figyelem és a végrehajtó funkciók kognitív tartományainak neuropszichológiai tesztelését a Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) segítségével értékelik ülve.
• A pácienst felkérik, hogy álljon fel, és ismételje meg a CANTAB-tesztek egy részét
• Kiindulási fekvés folyamatos adatok (az EKG-jeleket és a folyamatos vérnyomást ~10 percig gyűjtjük).
• A pácienst ezután a billenőasztalra rögzítik, majd 10 percre 80°-os fejjel felfelé döntik, folyamatos hemodinamikai adatgyűjtéssel. Az oxigéntelítettséget ujjszondával értékeljük. Az árapály végi CO2-szintet orrhorgokkal mérik.
• A résztvevőket felkérjük, hogy nyilatkozzanak az esetleges mellékhatásokról vagy besorolatlan tünetekről.
• A VOSS értékeléseket a döntés végén gyűjtjük.
• A résztvevőket és a kutatószemélyzetet arra kérik, hogy „találják ki”, melyik beavatkozás történt az adott vizsgálati napon (nem vonatkozik az alaplátogatásra).
• A vizsgálat befejezése után eltávolítjuk a rögzítő foltokat és elektródákat. Ez a tesztnap körülbelül 3 óráig tart.

A dőlésvizsgálat befejeztével a betegeket 24 órás Holter monitorhoz kapcsoljuk a folyamatos EKG és HR monitorozás érdekében. A résztvevők a következő napon visszaküldik a megfigyelő eszközt.

Ezt a vizsgálati protokollt a kiinduláskor, valamint az 1., 2. és 3. fázis végén meg kell ismételni különböző vizsgálati gyógyszerekkel.