Estudo cruzado de propranolol vs ivabradina em POTS

1.0 ANTECEDENTES A síndrome de taquicardia postural (POTS) é um distúrbio de intolerância ortostática crônica caracterizada por sintomas de palpitações, tontura, desconforto torácico, falta de ar, visão turva e turvação mental. Esses sintomas ocorrem durante a postura em pé e estão associados a um aumento acentuado da frequência cardíaca (FC) na ausência de hipotensão, que geralmente desaparece quando sentado ou deitado. Mais importante ainda, o POTS está associado a uma qualidade de vida muito ruim e incapacidade funcional significativa. Os pacientes com POTS geralmente experimentam turvação mental ("névoa cerebral") mesmo quando estão deitados ou sentados, o que impõe limitações significativas às atividades diárias.

Infelizmente, há uma relativa escassez na literatura avaliando terapias para pacientes com POTS. Dado que a taquicardia excessiva em pé é um componente fundamental dessa síndrome, alguns estudos avaliaram medicamentos que reduzem a FC. Em um estudo cruzado randomizado de 54 pacientes com POTS, o propranolol em baixa dose (10-20 mg PO) reduziu agudamente a FC em pé em comparação com o placebo. Além disso, houve maior melhora na carga de sintomas (quantificada usando o Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) desde o início até 2 horas em pacientes tratados com propranolol em comparação com placebo.

A ivabradina é uma droga mais recente que é um bloqueador seletivo do canal If que reduz a FC sem afetar outras funções cardiovasculares. Em relatórios não randomizados, demonstrou melhorar os sintomas em pacientes com POTS. Em uma série de casos de 22 pacientes, aproximadamente 60% dos pacientes com POTS tratados com ivabradina apresentaram melhora dos sintomas

2.0 RACIONAL / OBJETIVO DO ESTUDO Os pacientes com POTS sofrem grande incapacidade e as terapias farmacológicas atualmente utilizadas requerem estudo mais rigoroso. Atualmente, não há estudos comparando a eficácia relativa de propranolol e ivabradina em pacientes com POTS.

Propomos comparar a eficácia do propranolol e da ivabradina na resposta da FC ao ficar em pé e na carga de sintomas em pacientes com POTS. Este seria o primeiro estudo a comparar a eficácia relativa da ivabradina com o propranolol na POTS. Os resultados deste estudo exploratório podem ajudar a informar o projeto de um ensaio clínico multicêntrico maior que investigue o uso de ivabradina ou propranolol em POTS ao longo do tempo. Testaremos a hipótese nula de que a resposta de redução da frequência cardíaca à ivabradina não é diferente da resposta de redução do coração do propranolol.

Além disso, propomos avaliar as queixas e a qualidade do sono por meio de questionários e avaliações baseadas em actigrafia.

3.0 Desenho do estudo Este será um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, conduzido em pacientes com POTS para comparar os efeitos de (1) ivabradina oral 5 mg bid mais placebo BID (para preencher um cronograma QID); (2) propranolol oral 10 mg qid; e (3) placebo oral qid em pacientes POTS. Após uma avaliação de triagem inicial após um período de washout de 7 dias, os participantes serão randomizados para iniciar um curso de 4 semanas de ivabradina, propranolol ou placebo. Os outros dois tratamentos serão administrados em cursos separados de 4 semanas com um período de washout de 7 dias entre as fases, com cada participante atuando como seu próprio controle. No final de cada fase de 4 semanas, os participantes preencherão os questionários de classificação de sintomas e QVRS, e também serão submetidos ao teste de mesa de inclinação para avaliar a mudança na FC em 10 minutos com inclinação da cabeça para cima.

Os participantes serão submetidos a testes de POTS no início e no final de cada curso de tratamento de 4 semanas no espaço de pesquisa de fisiologia humana TRW do Libin Cardiovascular Institute. Isso envolverá um total de 4 visitas de estudo separadas.

•• Os estudos começarão entre 8h e 9h, com o paciente em jejum (para evitar efeitos hemodinâmicos agudos da alimentação).

• Antes da coleta de dados hemodinâmicos, um breve histórico médico será realizado para garantir que os medicamentos não tenham mudado e que não haja novos problemas médicos que tornem o estudo inseguro ou imprudente.
• Os participantes serão instrumentados para monitoramento contínuo da pressão arterial e eletrocardiográfica. A PA será monitorada continuamente usando um método de braçadeira de volume de dedo (Nexfin, BMEYE Inc.) e calibrada com medições intermitentes do manguito braquial usando um monitor de PA automático padrão (IVY Modelo 450C, IVY Medical, Branford, CT, EUA) ou usando Finapres NOVA , Finapres Medical Systems .
• Dados contínuos sentados na linha de base (sinais de EKG e PA contínua serão coletados por aproximadamente 10 min).
• Testes neuropsicológicos dos domínios cognitivos de memória, atenção e função executiva serão avaliados usando a Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB) enquanto sentados.
• O paciente será solicitado a se levantar e repetir partes dos testes CANTAB
• Dados contínuos deitados na linha de base (sinais de EKG e PA contínua serão coletados por ~ 10 min).
• O paciente será então amarrado na mesa de inclinação e então inclinado a 80° de cabeça para cima por 10 minutos com coleta contínua de dados hemodinâmicos. A saturação de oxigênio será avaliada a partir de uma sonda de dedo. O CO2 expirado será medido usando prongas nasais.
• Os participantes serão solicitados a comentar quaisquer efeitos colaterais ou sintomas não classificados.
• As classificações de VOSS serão coletadas no final do tilt.
• Os participantes e a equipe de pesquisa serão solicitados a "adivinhar" qual intervenção foi dada naquele dia de estudo (não aplicável à visita inicial).
• Após a conclusão do estudo, removeremos os patches de gravação e os eletrodos. Este dia de teste durará cerca de 3 horas.

Após a conclusão do teste de inclinação, conectaremos os pacientes a um monitor Holter de 24 horas para monitoramento contínuo de ECG e FC. Os participantes devolverão o dispositivo de monitoramento no dia seguinte.

Este protocolo de teste será repetido na linha de base e no final da fase 1, 2 e 3 com diferentes drogas do estudo.