Studio crossover di propranololo rispetto a ivabradina in POTS

1.0 BACKGROUND La sindrome da tachicardia posturale (POTS) è un disturbo di intolleranza ortostatica cronica caratterizzata da sintomi di palpitazioni, vertigini, fastidio toracico, mancanza di respiro, visione offuscata e annebbiamento mentale. Questi sintomi si verificano durante la posizione eretta e sono associati a un marcato aumento della frequenza cardiaca (FC) in assenza di ipotensione, che tipicamente si risolve stando seduti o sdraiati. Ancora più importante, la POTS è associata a una qualità della vita molto scarsa e a una significativa disabilità funzionale. I pazienti POTS sperimentano comunemente annebbiamento mentale ("nebbia del cervello") anche quando sono sdraiati o seduti, il che pone limitazioni significative alle attività quotidiane.

Sfortunatamente, c'è una relativa scarsità nella letteratura che valuta le terapie per i pazienti con POTS. Dato che l'eccessiva tachicardia in piedi è una componente fondamentale di questa sindrome, una manciata di studi ha valutato i farmaci che riducono la frequenza cardiaca. In uno studio crossover randomizzato su 54 pazienti con POTS, è stato riscontrato che il propranololo a basso dosaggio (10-20 mg PO) riduce drasticamente la FC in piedi rispetto al placebo. Inoltre, c'è stato un miglioramento maggiore del carico dei sintomi (quantificato utilizzando il Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) dal basale a 2 ore nei pazienti trattati con propranololo rispetto al placebo.

L'ivabradina è un farmaco più recente che è un bloccante selettivo del canale If che riduce la frequenza cardiaca senza influire su altre funzioni cardiovascolari. In rapporti non randomizzati, è stato dimostrato che migliora i sintomi nei pazienti con POTS. In una serie di casi di 22 pazienti, circa il 60% dei pazienti con POTS trattati con ivabradina ha avuto un miglioramento dei sintomi

2.0 RAZIONALE / SCOPO DELLO STUDIO I pazienti con POTS soffrono di una grave disabilità e le terapie farmacologiche attualmente utilizzate richiedono uno studio più rigoroso. Attualmente non ci sono studi che confrontino l'efficacia relativa di propranololo e ivabradina nei pazienti con POTS.

Proponiamo di confrontare l'efficacia del propranololo e dell'ivabradina sulla risposta delle risorse umane alla posizione eretta e sul carico dei sintomi nei pazienti con POTS. Questo sarebbe il primo studio a confrontare l'efficacia relativa dell'ivabradina rispetto al propranololo nella POTS. I risultati di questo studio esplorativo possono aiutare a informare la progettazione di uno studio clinico multicentrico più ampio che indaghi sull'uso di ivabradina o propranololo nella POTS nel tempo. Verificheremo l'ipotesi nulla che la risposta di riduzione della frequenza cardiaca all'ivabradina non sia diversa dalla risposta di riduzione del cuore al propranololo.

Inoltre, proponiamo di valutare i disturbi del sonno e la qualità del sonno utilizzando questionari e valutazioni basate sull'attigrafia.

3.0 Disegno dello studio Questo sarà uno studio crossover randomizzato multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con POTS per confrontare gli effetti di (1) ivabradina orale 5 mg bid più placebo BID (per compilare un programma QID); (2) propranololo orale 10 mg qid; e (3) placebo orale qid nei pazienti con POTS. Dopo una valutazione di screening di base dopo un periodo di washout di 7 giorni, i partecipanti saranno randomizzati per iniziare con un corso di 4 settimane di ivabradina, propranololo o placebo. Gli altri due trattamenti verranno somministrati in corsi separati di 4 settimane con un periodo di sospensione di 7 giorni tra le fasi, con ogni partecipante che agisce come proprio controllo. Alla fine di ogni fase di 4 settimane, i partecipanti completeranno i questionari di valutazione dei sintomi e HRQOL e si sottoporranno anche a test del tavolo di inclinazione per valutare il cambiamento della frequenza cardiaca a 10 minuti con l'inclinazione della testa.

I partecipanti saranno sottoposti a test POTS al basale e alla fine di ogni corso di trattamento di 4 settimane nello spazio di ricerca sulla fisiologia umana TRW del Libin Cardiovascular Institute. Ciò comporterà un totale di 4 visite di studio separate.

•• Gli studi inizieranno tra le 8 e le 9 del mattino, con il paziente a digiuno (per evitare effetti emodinamici acuti dal mangiare).

• Prima della raccolta dei dati emodinamici, verrà condotta una breve anamnesi medica per garantire che i farmaci non siano cambiati e che non vi siano nuovi problemi medici che renderebbero lo studio non sicuro o imprudente.
• I partecipanti saranno strumentati per il monitoraggio continuo della PA da battito a battito e per il monitoraggio elettrocardiografico. La pressione arteriosa verrà monitorata continuamente utilizzando un metodo di pinzatura del volume delle dita (Nexfin, BMEYE Inc.) e calibrata con misurazioni intermittenti del bracciale brachiale utilizzando un monitor automatico standard della pressione arteriosa (IVY modello 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) o utilizzando Finapres NOVA , Finapres Medical Systems .
• Dati continui seduti al basale (i segnali ECG e la pressione arteriosa continua verranno raccolti per ~ 10 min).
• I test neuropsicologici dei domini cognitivi della memoria, dell'attenzione e della funzione esecutiva saranno valutati utilizzando il Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) mentre si è seduti.
• Al paziente verrà chiesto di alzarsi e ripetere parti dei test CANTAB
• Dati continui sdraiati al basale (i segnali ECG e la pressione arteriosa continua saranno raccolti per ~ 10 min).
• Il paziente verrà quindi legato al tavolo inclinabile e quindi inclinato a 80 ° a testa in su per 10 minuti con raccolta continua di dati emodinamici. La saturazione dell'ossigeno sarà valutata da una sonda del dito. La CO2 di fine espirazione verrà misurata utilizzando cannule nasali.
• Ai partecipanti verrà chiesto di commentare eventuali effetti collaterali o sintomi non classificati.
• Le valutazioni VOSS verranno raccolte alla fine del tilt.
• Ai partecipanti e al personale di ricerca verrà chiesto di "indovinare" a quale intervento è stato dato quel giorno di studio (non applicabile alla visita di riferimento).
• Al termine dello studio, rimuoveremo le patch di registrazione e gli elettrodi. Questa giornata di test durerà circa 3 ore.

Al termine del tilt test, collegheremo i pazienti a un monitor Holter 24 ore su 24 per il monitoraggio continuo dell'ECG e della frequenza cardiaca. I partecipanti restituiranno il dispositivo di monitoraggio il giorno seguente.

Questo protocollo di test verrà ripetuto al basale e alla fine della fase 1, 2 e 3 con diversi farmaci in studio.