Crossover-undersøgelse af Propranolol vs Ivabradin i POTS

1.0 BAGGRUND Posturalt takykardisyndrom (POTS) er en lidelse med kronisk ortostatisk intolerance karakteriseret ved symptomer på hjertebanken, svimmelhed, ubehag i brystet, åndenød, sløret syn og mental uklarhed. Disse symptomer opstår under stående og er forbundet med en markant stigning i hjertefrekvensen (HR) i fravær af hypotension, som typisk forsvinder, når du sidder eller ligger ned. Det vigtigste er, at POTS er forbundet med en meget dårlig livskvalitet og betydelig funktionsnedsættelse. POTS-patienter oplever almindeligvis mental uklarhed ("hjernetåge"), selv når de ligger ned eller sidder, hvilket udgør væsentlige begrænsninger for daglige aktiviteter.

Desværre er der en relativ mangel på litteratur, der vurderer terapier til POTS-patienter. I betragtning af at overdreven takykardi ved stående er en grundlæggende komponent i dette syndrom, har en håndfuld undersøgelser evalueret medicin, der reducerer HR. I et randomiseret crossover-studie af 54 patienter med POTS blev lavdosis propranolol (10-20 mg PO) fundet at reducere stående HR akut sammenlignet med placebo. Yderligere var der større forbedring i symptombyrden (kvantificeret ved hjælp af Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) fra baseline til 2 timer hos patienter behandlet med propranolol sammenlignet med placebo.

Ivabradin er et nyere lægemiddel, der er en selektiv If-kanalblokker, der reducerer HR uden at påvirke andre kardiovaskulære funktioner. I ikke-randomiserede rapporter har det vist sig at forbedre symptomerne hos patienter med POTS. I en caseserie på 22 patienter havde cirka 60 % af patienterne med POTS behandlet med ivabradin symptomforbedring

2.0 RATIONALE / STUDIEFORMÅL Patienter med POTS lider af et stort handicap, og aktuelt anvendte farmakologiske terapier kræver mere grundig undersøgelse. I øjeblikket er der ingen undersøgelser, der sammenligner den relative effekt af propranolol og ivabradin hos patienter med POTS.

Vi foreslår at sammenligne effekten af ​​propranolol og ivabradin på HR-respons på stående og symptombyrde hos patienter med POTS. Dette ville være den første undersøgelse, der sammenligner den relative effektivitet af ivabradin med propranolol i POTS. Resultaterne af denne eksplorative undersøgelse kan hjælpe med at informere design af et større multicenter klinisk forsøg, der undersøger brugen af ​​ivabradin eller propranolol i POTS over tid. Vi vil teste nulhypotesen om, at den hjertefrekvenssænkende respons på ivabradin ikke er anderledes end den hjertesænkende respons af propranolol.

Derudover foreslår vi at vurdere søvnklager og søvnkvalitet ved hjælp af spørgeskema- og aktigrafibaserede vurderinger.

3.0 Undersøgelsesdesign Dette vil være et multicenter dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret crossover-forsøg udført i patienter med POTS for at sammenligne virkningerne af (1) oral ivabradin 5 mg to gange dagligt plus placebo BID (for at udfylde en QID-plan); (2) oral propranolol 10 mg qid; og (3) oral placebo qid hos POTS-patienter. Efter en baseline-screeningsvurdering efter en udvaskningsperiode på 7 dage, vil deltagerne blive randomiseret til at starte med et 4-ugers kursus med enten ivabradin, propranolol eller placebo. De to andre behandlinger vil blive givet i separate 4-ugers forløb med en 7-dages udvaskningsperiode mellem faserne, hvor hver deltager fungerer som hans eller hendes egen kontrol. Ved afslutningen af ​​hver 4-ugers fase vil deltagerne udfylde symptomvurderings- og HRQOL-spørgeskemaerne og også gennemgå vippebordstestning for at vurdere ændringen i HR efter 10 minutter med hovedet opad.

Deltagerne vil gennemgå POTS-test ved baseline og ved afslutningen af ​​hvert 4-ugers behandlingsforløb i Libin Cardiovascular Institute TRW Human Physiology Research Space. Dette vil involvere i alt 4 separate studiebesøg.

•• Undersøgelser vil starte mellem kl. 8-9, med patienten i fastende tilstand (for at undgå akutte hæmodynamiske effekter ved at spise).

• Forud for hæmodynamisk dataindsamling vil der blive udført en kort sygehistorie for at sikre, at medicinen ikke har ændret sig, og at der ikke er nye medicinske problemer, der ville gøre undersøgelsen usikker eller uforsigtig.
• Deltagerne vil blive instrumenteret til kontinuerlig beat-to-beat BP og elektrokardiografisk overvågning. BP vil blive overvåget kontinuerligt ved hjælp af en fingervolumenklemmemetode (Nexfin, BMEYE Inc.) og kalibreret med intermitterende brachiale manchetmålinger ved hjælp af en standard automatisk BP-monitor (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) eller ved at bruge Finapres NOVA , Finapres Medical Systems .
• Baseline siddende kontinuerlige data (EKG-signaler og kontinuerlig BP vil blive indsamlet i ~10 minutter).
• Neuropsykologisk test af de kognitive domæner hukommelse, opmærksomhed og eksekutiv funktion vil blive vurderet ved hjælp af Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), mens du sidder.
• Patienten vil blive bedt om at stå og gentage dele af CANTAB-testene
• Baseline liggende kontinuerlige data (EKG-signaler og kontinuerlig BP vil blive indsamlet i ~10 min).
• Patienten vil derefter blive spændt fast på vippebordet og derefter vippet til 80° head-up i 10 minutter med kontinuerlig hæmodynamisk dataindsamling. Iltmætning vil blive vurderet fra en fingersonde. End-tidal CO2 vil blive målt ved hjælp af nasale prongs.
• Deltagerne vil blive bedt om at kommentere eventuelle bivirkninger eller uvurderede symptomer.
• VOSS-vurderinger vil blive indsamlet ved slutningen af ​​tilt.
• Deltagerne og forskningspersonalet vil blive bedt om at "gætte", hvilken intervention der blev givet på den pågældende studiedag (gælder ikke for baseline-besøg).
• Når undersøgelsen er afsluttet, fjerner vi optagelsesplastrene og elektroderne. Denne testdag vil vare omkring 3 timer.

Efter afslutningen af ​​tilttesten vil vi forbinde patienter til en 24-timers Holter-monitor til kontinuerlig EKG- og HR-monitorering. Deltagerne returnerer overvågningsenheden den følgende dag.

Denne testprotokol vil blive gentaget ved baseline og i slutningen af ​​fase 1, 2 og 3 med forskellige undersøgelseslægemidler.