Étude croisée du propranolol contre l'ivabradine dans le POTS

1.0 CONTEXTE Le syndrome de tachycardie posturale (POTS) est un trouble d'intolérance orthostatique chronique caractérisé par des symptômes de palpitations, d'étourdissements, d'inconfort thoracique, d'essoufflement, de vision floue et d'opacité mentale. Ces symptômes surviennent en position debout et sont associés à une augmentation marquée de la fréquence cardiaque (FC) en l'absence d'hypotension, qui disparaissent généralement en position assise ou couchée. Plus important encore, le POTS est associé à une très mauvaise qualité de vie et à une incapacité fonctionnelle importante. Les patients atteints de POTS souffrent généralement d'un trouble mental ("brouillard cérébral") même en position couchée ou assise, ce qui limite considérablement les activités quotidiennes.

Malheureusement, il existe une relative rareté dans la littérature évaluant les thérapies pour les patients atteints de POTS. Étant donné que la tachycardie excessive en position debout est une composante fondamentale de ce syndrome, une poignée d'études ont évalué des médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque. Dans une étude croisée randomisée de 54 patients atteints de POTS, il a été constaté que le propranolol à faible dose (10-20 mg PO) réduisait considérablement la fréquence cardiaque en position debout par rapport au placebo. De plus, il y avait une plus grande amélioration du fardeau des symptômes (quantifié à l'aide du Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) entre le départ et 2 heures chez les patients traités au propranolol par rapport au placebo.

L'ivabradine est un médicament plus récent qui est un inhibiteur sélectif du canal If qui réduit la fréquence cardiaque sans affecter les autres fonctions cardiovasculaires. Dans des rapports non randomisés, il a été démontré qu'il améliore les symptômes chez les patients atteints de POTS. Dans une série de cas de 22 patients, environ 60 % des patients atteints de POTS traités par l'ivabradine ont présenté une amélioration des symptômes

2.0 JUSTIFICATION / OBJET DE L'ÉTUDE Les patients atteints de POTS souffrent d'un grand handicap et les thérapies pharmacologiques actuellement utilisées nécessitent une étude plus rigoureuse. Actuellement, il n'existe aucune étude comparant l'efficacité relative du propranolol et de l'ivabradine chez les patients atteints de POTS.

Nous proposons de comparer l'efficacité du propranolol et de l'ivabradine sur la réponse HR à la position debout et la charge des symptômes chez les patients atteints de POTS. Ce serait la première étude à comparer l'efficacité relative de l'ivabradine au propranolol dans le POTS. Les résultats de cette étude exploratoire peuvent aider à éclairer la conception d'un essai clinique multicentrique plus vaste portant sur l'utilisation de l'ivabradine ou du propranolol dans le POTS au fil du temps. Nous testerons l'hypothèse nulle selon laquelle la réponse d'abaissement de la fréquence cardiaque à l'ivabradine n'est pas différente de la réponse d'abaissement cardiaque du propranolol.

De plus, nous proposons d'évaluer les plaintes et la qualité du sommeil à l'aide d'évaluations basées sur des questionnaires et des actigraphies.

3.0 Conception de l'étude Il s'agira d'un essai croisé randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez des patients atteints de POTS pour comparer les effets de (1) l'ivabradine orale 5 mg bid plus le placebo BID (pour remplir un calendrier QID) ; (2) propranolol oral 10 mg qid; et (3) un placebo oral qid chez les patients POTS. Après une évaluation de dépistage de base après une période de sevrage de 7 jours, les participants seront randomisés pour commencer par un cours de 4 semaines d'ivabradine, de propranolol ou de placebo. Les deux autres traitements seront administrés dans des cours séparés de 4 semaines avec une période de sevrage de 7 jours entre les phases, chaque participant agissant comme son propre contrôle. À la fin de chaque phase de 4 semaines, les participants rempliront les questionnaires d'évaluation des symptômes et HRQOL, et subiront également des tests de table d'inclinaison pour évaluer le changement de FC à 10 min avec inclinaison tête haute.

Les participants subiront des tests POTS au départ et à la fin de chaque traitement de 4 semaines dans l'espace de recherche en physiologie humaine du Libin Cardiovascular Institute TRW. Cela impliquera un total de 4 visites d'étude distinctes.

•• Les études débuteront entre 8h et 9h, le patient étant à jeun (pour éviter les effets hémodynamiques aigus dus à l'alimentation).

• Avant la collecte des données hémodynamiques, un bref historique médical sera effectué pour s'assurer que les médicaments n'ont pas changé et qu'il n'y a pas de nouveaux problèmes médicaux qui rendraient l'étude dangereuse ou imprudente.
• Les participants seront instrumentés pour une surveillance continue de la pression artérielle et de l'électrocardiographie. La pression artérielle sera surveillée en continu à l'aide d'une méthode de serrage du volume au doigt (Nexfin, BMEYE Inc.) et calibrée avec des mesures intermittentes du brassard brachial à l'aide d'un moniteur de pression artérielle automatique standard (IVY modèle 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) ou en utilisant Finapres NOVA , Finapres Systèmes Médicaux .
• Données continues assises de base (les signaux ECG et la pression artérielle continue seront collectés pendant environ 10 min).
• Les tests neuropsychologiques des domaines cognitifs de la mémoire, de l'attention et des fonctions exécutives seront évalués à l'aide de la batterie automatisée de tests neuropsychologiques de Cambridge (CANTAB) en position assise.
• Le patient sera invité à se lever et à répéter des parties des tests CANTAB
• Données de base couchées en continu (les signaux ECG et la pression artérielle continue seront collectés pendant environ 10 min).
• Le patient sera ensuite attaché sur la table basculante puis incliné à 80° tête haute pendant 10 minutes avec une collecte continue des données hémodynamiques. La saturation en oxygène sera évaluée à partir d'une sonde digitale. Le CO2 de fin d'expiration sera mesuré à l'aide de sondes nasales.
• Les participants seront invités à commenter tout effet secondaire ou symptôme non évalué.
• Les cotes VOSS seront recueillies à la fin de l'inclinaison.
• Les participants et le personnel de recherche seront invités à "deviner" à quelle intervention a été donnée ce jour d'étude (non applicable à la visite de référence).
• Une fois l'étude terminée, nous retirerons les patchs d'enregistrement et les électrodes. Cette journée de test durera environ 3 heures.

À la fin des tests d'inclinaison, nous connecterons les patients à un moniteur Holter 24 heures sur 24 pour une surveillance continue de l'ECG et des RH. Les participants rendront le dispositif de surveillance le lendemain.

Ce protocole de test sera répété au départ et à la fin des phases 1, 2 et 3 avec différents médicaments à l'étude.