Crossover-Studie von Propranolol vs. Ivabradin bei POTS

1.0 HINTERGRUND Das posturale Tachykardiesyndrom (POTS) ist eine Störung der chronischen orthostatischen Intoleranz, die durch Symptome wie Herzklopfen, Benommenheit, Brustbeschwerden, Kurzatmigkeit, verschwommenes Sehen und geistige Trübung gekennzeichnet ist. Diese Symptome treten im Stehen auf und sind mit einem deutlichen Anstieg der Herzfrequenz (HF) bei fehlender Hypotonie verbunden, die sich typischerweise im Sitzen oder Liegen zurückbildet. Am wichtigsten ist, dass POTS mit einer sehr schlechten Lebensqualität und einer erheblichen funktionellen Beeinträchtigung verbunden ist. POTS-Patienten erleben häufig sogar im Liegen oder Sitzen eine geistige Trübung („Gehirnnebel“), was die täglichen Aktivitäten erheblich einschränkt .

Leider gibt es in der Literatur einen relativen Mangel an Therapien für POTS-Patienten. Angesichts der Tatsache, dass übermäßige Tachykardie beim Stehen eine grundlegende Komponente dieses Syndroms ist, haben eine Handvoll Studien Medikamente untersucht, die die Herzfrequenz reduzieren. In einer randomisierten Crossover-Studie mit 54 Patienten mit POTS wurde festgestellt, dass niedrig dosiertes Propranolol (10-20 mg p. o.) die Herzfrequenz im Stehen im Vergleich zu Placebo akut reduziert. Darüber hinaus gab es eine stärkere Verbesserung der Symptomlast (quantifiziert anhand des Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) von der Baseline bis zu 2 Stunden bei mit Propranolol behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.

Ivabradin ist ein neueres Medikament, das ein selektiver If-Kanal-Blocker ist, der die Herzfrequenz reduziert, ohne andere kardiovaskuläre Funktionen zu beeinträchtigen. In nicht randomisierten Berichten wurde gezeigt, dass es die Symptome bei Patienten mit POTS verbessert. In einer Fallserie mit 22 Patienten zeigten etwa 60 % der mit Ivabradin behandelten Patienten mit POTS eine Besserung der Symptome

2.0 BEGRÜNDUNG/ZWECK DER STUDIE Patienten mit POTS leiden unter einer großen Behinderung, und derzeit verwendete pharmakologische Therapien erfordern strengere Studien. Derzeit gibt es keine Studien, die die relative Wirksamkeit von Propranolol und Ivabradin bei Patienten mit POTS vergleichen.

Wir schlagen vor, die Wirksamkeit von Propranolol und Ivabradin auf die HF-Reaktion auf das Stehen und die Symptombelastung bei Patienten mit POTS zu vergleichen. Dies wäre die erste Studie, die die relative Wirksamkeit von Ivabradin mit Propranolol bei POTS vergleicht. Die Ergebnisse dieser explorativen Studie können dazu beitragen, das Design einer größeren multizentrischen klinischen Studie zu informieren, in der die Verwendung von Ivabradin oder Propranolol bei POTS im Laufe der Zeit untersucht wird. Wir werden die Nullhypothese testen, dass die herzfrequenzsenkende Reaktion auf Ivabradin sich nicht von der herzsenkenden Reaktion auf Propranolol unterscheidet.

Darüber hinaus schlagen wir vor, Schlafbeschwerden und Schlafqualität anhand von Fragebögen und Aktigraphie-basierten Bewertungen zu bewerten.

3.0 Studiendesign Dies wird eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Crossover-Studie sein, die bei Patienten mit POTS durchgeführt wird, um die Wirkungen von (1) oralem Ivabradin 5 mg zweimal täglich plus Placebo zweimal täglich (zum Ausfüllen eines QID-Plans); (2) orales Propranolol 10 mg 4-mal täglich; und (3) orales Placebo 4-mal täglich bei POTS-Patienten. Nach einer Baseline-Screening-Bewertung nach einer Auswaschphase von 7 Tagen werden die Teilnehmer randomisiert, um mit einer 4-wöchigen Kur mit entweder Ivabradin, Propranolol oder Placebo zu beginnen. Die anderen beiden Behandlungen werden in separaten 4-wöchigen Kursen mit einer 7-tägigen Auswaschphase zwischen den Phasen durchgeführt, wobei jeder Teilnehmer als seine eigene Kontrolle fungiert. Am Ende jeder 4-wöchigen Phase füllen die Teilnehmer die Symptombewertungs- und HRQOL-Fragebögen aus und unterziehen sich auch einem Kipptischtest, um die Änderung der HR nach 10 Minuten mit Kopf nach oben zu beurteilen.

Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn und am Ende jedes 4-wöchigen Behandlungskurses im TRW Human Physiology Research Space des Libin Cardiovascular Institute einem POTS-Test unterzogen. Dies beinhaltet insgesamt 4 separate Studienbesuche.

•• Die Studien beginnen zwischen 8.00 und 9.00 Uhr, wobei der Patient nüchtern ist (um akute hämodynamische Effekte durch Essen zu vermeiden).

• Vor der Erhebung hämodynamischer Daten wird eine kurze Anamnese erhoben, um sicherzustellen, dass sich die Medikamente nicht geändert haben und dass es keine neuen medizinischen Probleme gibt, die die Studie unsicher oder unklug machen würden.
• Die Teilnehmer werden für die kontinuierliche Überwachung des Blutdrucks von Schlag zu Schlag und die elektrokardiografische Überwachung instrumentiert. Der Blutdruck wird kontinuierlich mit einer Finger-Volumen-Clamp-Methode (Nexfin, BMEYE Inc.) überwacht und mit intermittierenden Brachialmanschettenmessungen mit einem standardmäßigen automatischen Blutdruckmessgerät (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) oder mit Finapres NOVA kalibriert , Finapres Medizinische Systeme .
• Kontinuierliche Baseline-Daten im Sitzen (EKG-Signale und kontinuierlicher Blutdruck werden für ca. 10 min erfasst).
• Neuropsychologische Tests der kognitiven Bereiche Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion werden mit dem Cambridge Neuropsychology Test Automated Battery (CANTAB) im Sitzen bewertet.
• Der Patient wird gebeten, aufzustehen und Teile der CANTAB-Tests zu wiederholen
• Kontinuierliche Basisliniendaten (EKG-Signale und kontinuierlicher Blutdruck werden für ca. 10 min erfasst).
• Der Patient wird dann auf dem Neigungstisch festgeschnallt und dann für 10 Minuten mit kontinuierlicher hämodynamischer Datenerfassung auf 80° mit dem Kopf nach oben geneigt. Die Sauerstoffsättigung wird mit einer Fingersonde bestimmt. Das endtidale CO2 wird mit Nasensonden gemessen.
• Die Teilnehmer werden gebeten, etwaige Nebenwirkungen oder nicht bewertete Symptome zu kommentieren.
• VOSS Ratings werden am Ende des Tilt gesammelt.
• Die Teilnehmer und das Forschungspersonal werden gebeten, zu „raten“, welche Intervention an diesem Studientag durchgeführt wurde (gilt nicht für den Baseline-Besuch).
• Nach Abschluss der Studie entfernen wir die Aufnahmepatches und Elektroden. Dieser Testtag dauert ca. 3 Stunden.

Nach Abschluss des Neigungstests werden wir die Patienten zur kontinuierlichen EKG- und Herzfrequenzüberwachung an einen 24-Stunden-Holter-Monitor anschließen. Die Teilnehmer geben das Überwachungsgerät am nächsten Tag zurück.

Dieses Testprotokoll wird zu Studienbeginn und am Ende der Phasen 1, 2 und 3 mit verschiedenen Studienmedikamenten wiederholt.