Křížová studie propranololu vs ivabradinu u POTS

1.0 STAV TECHNIKY Syndrom posturální tachykardie (POTS) je porucha chronické ortostatické intolerance charakterizovaná příznaky bušení srdce, točení hlavy, nepohodlí na hrudi, dušností, rozmazaným viděním a duševním zatemněním. Tyto příznaky se objevují během stání a jsou spojeny s výrazným zvýšením srdeční frekvence (HR) v nepřítomnosti hypotenze, která obvykle odezní při sezení nebo vleže. Nejdůležitější je, že POTS je spojen s velmi špatnou kvalitou života a významným funkčním postižením. Pacienti s POTS běžně pociťují mentální zamlžení („mozkovou mlhu“), i když leží nebo sedí, což představuje významná omezení pro každodenní aktivity.

Bohužel je v literatuře, která hodnotí terapie u pacientů s POTS, relativní nedostatek. Vzhledem k tomu, že nadměrná tachykardie ve stoje je základní složkou tohoto syndromu, několik studií hodnotilo léky, které snižují srdeční frekvenci. V randomizované zkřížené studii 54 pacientů s POTS bylo zjištěno, že nízké dávky propranololu (10–20 mg PO) ve srovnání s placebem akutně snižují HR ve stoje. Dále došlo k většímu zlepšení zátěže symptomů (kvantifikované pomocí Vanderbilt Ortostatického skóre symptomů [VOSS]) z výchozí hodnoty na 2 hodiny u pacientů léčených propranololem ve srovnání s placebem.

Ivabradin je novější lék, který je selektivním blokátorem If kanálu, který snižuje HR bez ovlivnění dalších kardiovaskulárních funkcí. V nerandomizovaných zprávách bylo prokázáno, že zlepšuje symptomy u pacientů s POTS. V sérii případů 22 pacientů mělo přibližně 60 % pacientů s POTS léčených ivabradinem zlepšení symptomů

2.0 ODŮVODNĚNÍ / ÚČEL STUDIE Pacienti s POTS trpí velkým zdravotním postižením a v současnosti používané farmakologické terapie vyžadují přísnější studii. V současné době neexistují žádné studie, které by porovnávaly relativní účinnost propranololu a ivabradinu u pacientů s POTS.

Navrhujeme porovnat účinnost propranololu a ivabradinu na odpověď HR na postavení a symptomovou zátěž u pacientů s POTS. Jednalo by se o první studii porovnávající relativní účinnost ivabradinu a propranololu u POTS. Výsledky této průzkumné studie mohou pomoci při návrhu větší multicentrické klinické studie zkoumající použití ivabradinu nebo propranololu u POTS v průběhu času. Budeme testovat nulovou hypotézu, že odpověď na snížení srdeční frekvence na ivabradin se neliší od odpovědi na snížení srdeční frekvence na propranolol.

Kromě toho navrhujeme posoudit stížnosti na spánek a kvalitu spánku pomocí hodnocení založeného na dotazníku a aktigrafii.

3.0 Návrh studie Půjde o multicentrickou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou randomizovanou zkříženou studii prováděnou u pacientů s POTS za účelem porovnání účinků (1) perorálního ivabradinu 5 mg dvakrát denně plus placeba dvakrát denně (pro vyplnění plánu QID); (2) perorální propranolol 10 mg qid; a (3) perorální placebo qid u pacientů s POTS. Po základním screeningovém hodnocení po 7denním vymývacím období budou účastníci randomizováni tak, aby začali se 4týdenní léčbou buď ivabradinem, propranololem nebo placebem. Další dvě léčby budou podávány v samostatných 4týdenních kursech se 7denním vymývacím obdobím mezi fázemi, přičemž každý účastník působí jako jeho vlastní kontrola. Na konci každé 4týdenní fáze účastníci vyplní dotazník pro hodnocení symptomů a HRQOL a také podstoupí testování na naklápěcím stole, aby posoudili změnu HR po 10 minutách s nakloněním hlavy nahoru.

Účastníci podstoupí testování POTS na začátku a na konci každého 4týdenního léčebného kurzu v Libin Cardiovascular Institute TRW Human Physiology Research space. To bude zahrnovat celkem 4 samostatné studijní návštěvy.

•• Studie začnou mezi 8-9 hodinou, kdy pacient bude nalačno (aby se zabránilo akutním hemodynamickým účinkům jídla).

• Před sběrem hemodynamických dat bude provedena krátká lékařská anamnéza, aby se zajistilo, že se léky nezměnily a že neexistují nové zdravotní problémy, které by učinily studii nebezpečnou nebo neobezřetnou.
• Účastníci budou vybaveni přístroji pro nepřetržité tep-to-beat BP a elektrokardiografické monitorování. TK bude kontinuálně monitorován pomocí metody svorek pro objem prstů (Nexfin, BMEYE Inc.) a kalibrován přerušovaným měřením pažní manžety pomocí standardního automatického monitoru TK (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) nebo pomocí Finapres NOVA , Finapres Medical Systems .
• Nepřetržitá data základní linie vsedě (signály EKG a nepřetržitý krevní tlak budou shromažďovány po dobu ~10 minut).
• Neuropsychologické testování kognitivních domén paměti, pozornosti a exekutivních funkcí bude hodnoceno pomocí Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) vsedě.
• Pacient bude požádán, aby vstal a opakoval části testů CANTAB
• Průběžná data v poloze vleže (signály EKG a kontinuální krevní tlak budou shromažďovány po dobu ~10 minut).
• Pacient bude poté připoután k naklápěcímu stolu a poté bude nakloněn do 80° hlavou nahoru po dobu 10 minut s nepřetržitým sběrem hemodynamických dat. Nasycení kyslíkem bude hodnoceno pomocí prstové sondy. CO2 na konci výdechu bude měřen pomocí nosních hrotů.
• Účastníci budou požádáni, aby se vyjádřili k jakýmkoli vedlejším účinkům nebo nehodnoceným příznakům.
• Hodnocení VOSS bude shromážděno na konci náklonu.
• Účastníci a výzkumní pracovníci budou požádáni, aby „uhádli“, kdy byla v daný den studie poskytnuta intervence (neplatí pro základní návštěvu).
• Po dokončení studie odstraníme záznamové záplaty a elektrody. Tento testovací den bude trvat asi 3 hodiny.

Po ukončení náklonového testování připojíme pacienty k 24hodinovému Holterovu monitoru pro nepřetržité monitorování EKG a srdeční frekvence. Účastníci vrátí monitorovací zařízení následující den.

Tento testovací protokol bude opakován na začátku a na konci fáze 1, 2 a 3 s různými studovanými léky.