Перекрестное исследование пропранолола и ивабрадина при СПОТ

1.0 ПРЕДПОСЫЛКИ Синдром постуральной тахикардии (СПОТ) представляет собой расстройство хронической ортостатической непереносимости, характеризующееся такими симптомами, как учащенное сердцебиение, головокружение, дискомфорт в грудной клетке, одышка, нечеткость зрения и помутнение сознания. Эти симптомы возникают в положении стоя и связаны с заметным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) при отсутствии гипотонии, которые обычно проходят в положении сидя или лежа. Самое главное, POTS ассоциируется с очень низким качеством жизни и значительной функциональной инвалидностью. Пациенты с POTS обычно испытывают помутнение сознания («мозговой туман») даже в положении лежа или сидя, что накладывает значительные ограничения на повседневную деятельность.

К сожалению, в литературе сравнительно мало литературы, посвященной оценке методов лечения пациентов с СПОТ. Учитывая, что чрезмерная тахикардия в положении стоя является основным компонентом этого синдрома, в нескольких исследованиях оценивались лекарства, снижающие ЧСС. В рандомизированном перекрестном исследовании 54 пациентов с СПОТ было обнаружено, что низкие дозы пропранолола (10-20 мг перорально) резко снижают ЧСС в положении стоя по сравнению с плацебо. Кроме того, у пациентов, принимавших пропранолол, наблюдалось большее уменьшение бремени симптомов (количественно определяемое с помощью шкалы оценки ортостатических симптомов Вандербильта [VOSS]) от исходного уровня до 2 часов у пациентов, получавших пропранолол, по сравнению с плацебо.

Ивабрадин — более новый препарат, селективный блокатор IF-каналов, который снижает ЧСС, не влияя на другие сердечно-сосудистые функции. В нерандомизированных отчетах было показано улучшение симптомов у пациентов с СПОТ. В серии случаев из 22 пациентов примерно у 60% пациентов с СПОТ, получавших ивабрадин, наблюдалось улучшение симптомов.

2.0 ОБОСНОВАНИЕ / ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Пациенты с СПОТ страдают выраженной инвалидностью, и используемые в настоящее время фармакологические методы лечения требуют более тщательного изучения. В настоящее время нет исследований, сравнивающих относительную эффективность пропранолола и ивабрадина у пациентов с СПОТ.

Мы предлагаем сравнить эффективность пропранолола и ивабрадина в отношении реакции ЧСС на стояние и тяжести симптомов у пациентов с СПОТ. Это будет первое исследование, в котором будет сравниваться относительная эффективность ивабрадина и пропранолола при СПОТ. Результаты этого предварительного исследования могут помочь в разработке более крупного многоцентрового клинического исследования, изучающего использование ивабрадина или пропранолола при СПОТ с течением времени. Мы проверим нулевую гипотезу о том, что реакция снижения частоты сердечных сокращений на ивабрадин не отличается от реакции снижения частоты сердечных сокращений на пропранолол.

Кроме того, мы предлагаем оценивать жалобы на сон и качество сна с помощью анкетирования и оценки на основе актиграфии.

3.0 Дизайн исследования Это будет многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование, проводимое у пациентов с СПОТ для сравнения эффектов (1) перорального ивабрадина в дозе 5 мг два раза в день плюс плацебо два раза в день (для заполнения графика четыре раза в день); (2) пероральный пропранолол 10 мг четыре раза в день; и (3) пероральное плацебо четыре раза в день у пациентов с POTS. После исходной скрининговой оценки после 7-дневного периода вымывания участники будут рандомизированы для начала 4-недельного курса ивабрадина, пропранолола или плацебо. Два других лечения будут проводиться отдельными 4-недельными курсами с 7-дневным периодом вымывания между фазами, при этом каждый участник будет действовать в качестве своего собственного контроля. В конце каждой 4-недельной фазы участники заполнят анкеты для оценки симптомов и HRQOL, а также пройдут тестирование на наклонном столе для оценки изменения ЧСС через 10 минут при наклоне головы вверх.

Участники будут проходить тестирование POTS на исходном уровне и в конце каждого 4-недельного курса лечения в исследовательском пространстве физиологии человека TRW Института сердечно-сосудистых заболеваний им. Либина. Это будет включать в себя в общей сложности 4 отдельных ознакомительных визита.

•• Исследования начнутся между 8-9 утра, пациент будет находиться натощак (во избежание острых гемодинамических эффектов от приема пищи).

• Перед сбором гемодинамических данных будет собран краткий анамнез, чтобы убедиться, что лекарства не изменились и что нет новых медицинских проблем, которые могли бы сделать исследование небезопасным или неосмотрительным.
• Участники будут оснащены инструментами для непрерывного мониторинга АД и электрокардиографического мониторинга. АД будет непрерывно контролироваться с использованием метода зажима объема пальца (Nexfin, BMEYE Inc.) и калиброваться с помощью периодических измерений плечевой манжеты с использованием стандартного автоматического монитора АД (IVY Model 450C, IVY Medical, Брэнфорд, Коннектикут, США) или с помощью Finapres NOVA. , Финапрес Медикал Системс .
• Базовые непрерывные данные сидя (сигналы ЭКГ и непрерывное АД будут собираться в течение ~ 10 минут).
• Нейропсихологическое тестирование когнитивных областей памяти, внимания и исполнительной функции будет оцениваться с использованием Кембриджского автоматизированного аккумулятора нейропсихологических тестов (CANTAB) в сидячем положении.
• Пациенту будет предложено встать и повторить часть тестов CANTAB.
• Исходный уровень лежащих непрерывных данных (сигналы ЭКГ и непрерывное АД будут собираться в течение ~ 10 минут).
• Затем пациента привязывают к столу для наклона, а затем наклоняют голову вверх на 80° на 10 минут с непрерывным сбором гемодинамических данных. Насыщение кислородом будет оцениваться с помощью пальцевого зонда. СО2 в конце выдоха будет измеряться с помощью назальных канюлей.
• Участников попросят прокомментировать любые побочные эффекты или неоцененные симптомы.
• Рейтинги VOSS будут собраны в конце тильта.
• Участников и исследовательский персонал попросят «угадать», какое вмешательство проводилось в этот день исследования (не относится к исходному визиту).
• После завершения исследования мы удалим записывающие пластыри и электроды. Этот тестовый день продлится около 3 часов.

По завершении тилт-теста мы подключаем пациентов к 24-часовому холтеровскому монитору для непрерывного мониторинга ЭКГ и ЧСС. Участники вернут устройство мониторинга на следующий день.

Этот протокол тестирования будет повторяться на исходном уровне и в конце фазы 1, 2 и 3 с различными исследуемыми препаратами.