Estudio cruzado de propranolol frente a ivabradina en POTS

1.0 ANTECEDENTES El síndrome de taquicardia postural (POTS) es un trastorno de intolerancia ortostática crónica caracterizado por síntomas de palpitaciones, aturdimiento, molestias en el pecho, dificultad para respirar, visión borrosa y nubosidad mental. Estos síntomas ocurren al estar de pie y se asocian con un marcado aumento de la frecuencia cardíaca (FC) en ausencia de hipotensión, que típicamente se resuelven al sentarse o acostarse. Lo que es más importante, el POTS se asocia con una calidad de vida muy mala y una discapacidad funcional significativa. Los pacientes con POTS comúnmente experimentan nubosidad mental ("niebla mental") incluso mientras están acostados o sentados, lo que presenta limitaciones significativas para las actividades diarias.

Desafortunadamente, hay una escasez relativa en la literatura que evalúa terapias para pacientes con POTS. Dado que la taquicardia excesiva al estar de pie es un componente fundamental de este síndrome, algunos estudios han evaluado medicamentos que reducen la FC. En un estudio cruzado aleatorizado de 54 pacientes con POTS, se encontró que una dosis baja de propranolol (10-20 mg VO) redujo de forma aguda la FC de pie en comparación con el placebo. Además, hubo una mejoría mayor en la carga de síntomas (cuantificada mediante la puntuación de síntomas ortostáticos de Vanderbilt [VOSS]) desde el inicio hasta las 2 horas en pacientes tratados con propranolol en comparación con placebo.

La ivabradina es un fármaco más nuevo que es un bloqueador selectivo del canal If que reduce la FC sin afectar otras funciones cardiovasculares. En informes no aleatorios, se ha demostrado que mejora los síntomas en pacientes con POTS. En una serie de casos de 22 pacientes, aproximadamente el 60 % de los pacientes con POTS tratados con ivabradina mejoraron los síntomas

2.0 FUNDAMENTO/PROPÓSITO DEL ESTUDIO Los pacientes con POTS sufren una gran discapacidad y las terapias farmacológicas utilizadas en la actualidad requieren un estudio más riguroso. Actualmente, no hay estudios que comparen la eficacia relativa de propranolol e ivabradina en pacientes con POTS.

Proponemos comparar la eficacia del propranolol y la ivabradina en la respuesta de la FC al estar de pie y la carga de síntomas en pacientes con POTS. Este sería el primer estudio que compara la eficacia relativa de la ivabradina con la del propranolol en POTS. Los resultados de este estudio exploratorio pueden ayudar a informar el diseño de un ensayo clínico multicéntrico más grande que investigue el uso de ivabradina o propranolol en POTS a lo largo del tiempo. Probaremos la hipótesis nula de que la respuesta de disminución de la frecuencia cardíaca a la ivabradina no es diferente de la respuesta de disminución del ritmo cardíaco del propranolol.

Además, proponemos evaluar las quejas y la calidad del sueño mediante evaluaciones basadas en cuestionarios y actigrafía.

3.0 Diseño del estudio Este será un ensayo multicéntrico, cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en pacientes con POTS para comparar los efectos de (1) 5 mg de ivabradina oral dos veces al día más placebo dos veces al día (para completar un cronograma QID); (2) propranolol oral 10 mg qid; y (3) placebo oral cuatro veces al día en pacientes con POTS. Después de una evaluación de detección inicial luego de un período de lavado de 7 días, los participantes serán aleatorizados para comenzar con un ciclo de 4 semanas de ivabradina, propranolol o placebo. Los otros dos tratamientos se administrarán en cursos separados de 4 semanas con un período de lavado de 7 días entre fases, y cada participante actuará como su propio control. Al final de cada fase de 4 semanas, los participantes completarán los cuestionarios de calificación de síntomas y CVRS, y también se someterán a pruebas de mesa basculante para evaluar el cambio en la FC a los 10 minutos con la cabeza inclinada hacia arriba.

Los participantes se someterán a pruebas POTS al inicio y al final de cada curso de tratamiento de 4 semanas en el espacio de investigación de fisiología humana TRW del Libin Cardiovascular Institute. Esto implicará un total de 4 visitas de estudio separadas.

•• Los estudios comenzarán entre las 8-9 am, con el paciente en ayunas (para evitar efectos hemodinámicos agudos por comer).

• Antes de la recopilación de datos hemodinámicos, se realizará una breve historia clínica para garantizar que los medicamentos no hayan cambiado y que no haya nuevos problemas médicos que hagan que el estudio sea inseguro o imprudente.
• Los participantes recibirán instrumentos para la monitorización electrocardiográfica y de la PA latido a latido. La PA se controlará de forma continua mediante un método de fijación de volumen con el dedo (Nexfin, BMEYE Inc.) y se calibrará con mediciones intermitentes del manguito braquial mediante un monitor de PA automático estándar (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, EE. UU.) o mediante Finapres NOVA , Sistemas Médicos Finapres .
• Datos continuos sentados de referencia (se recopilarán señales de EKG y PA continua durante ~ 10 min).
• Las pruebas neuropsicológicas de los dominios cognitivos de la memoria, la atención y la función ejecutiva se evaluarán utilizando la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) mientras están sentados.
• Se le pedirá al paciente que se ponga de pie y repita partes de las pruebas CANTAB
• Línea base acostado datos continuos (se recopilarán señales de EKG y BP continua durante ~ 10 min).
• Luego, se amarrará al paciente a la mesa basculante y luego se inclinará a 80° con la cabeza hacia arriba durante 10 minutos con recopilación continua de datos hemodinámicos. La saturación de oxígeno se evaluará con una sonda digital. El CO2 al final de la espiración se medirá utilizando cánulas nasales.
• Se les pedirá a los participantes que comenten sobre cualquier efecto secundario o síntoma no calificado.
• Las calificaciones de VOSS se recopilarán al final de la inclinación.
• Se les pedirá a los participantes y al personal de investigación que "adivinen" qué intervención se administró ese día del estudio (no aplicable a la visita inicial).
• Una vez finalizado el estudio, retiraremos los parches de registro y los electrodos. Este día de prueba durará unas 3 horas.

Al finalizar la prueba de inclinación, conectaremos a los pacientes a un monitor Holter de 24 horas para el monitoreo continuo de ECG y FC. Los participantes devolverán el dispositivo de monitoreo al día siguiente.

Este protocolo de prueba se repetirá al inicio y al final de las fases 1, 2 y 3 con diferentes fármacos del estudio.