Badanie krzyżowe propranololu i iwabradyny w POTS

1.0 WPROWADZENIE Zespół częstoskurczu posturalnego (POTS) jest zaburzeniem przewlekłej nietolerancji ortostatycznej charakteryzującej się objawami kołatania serca, zawrotów głowy, dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, niewyraźnego widzenia i zamglenia psychicznego. Objawy te pojawiają się podczas stania i są związane z wyraźnym wzrostem częstości akcji serca (HR) przy braku niedociśnienia, które zwykle ustępuje podczas siedzenia lub leżenia. Co najważniejsze, POTS wiąże się z bardzo złą jakością życia i znaczną niepełnosprawnością funkcjonalną. Pacjenci z POTS często doświadczają zmętnienia umysłowego („mgły mózgowej”) nawet podczas leżenia lub siedzenia, co znacznie ogranicza codzienne czynności.

Niestety, w literaturze oceniającej terapie pacjentów z POTS jest stosunkowo niewiele. Biorąc pod uwagę, że nadmierna tachykardia w pozycji stojącej jest podstawową składową tego zespołu, w kilku badaniach oceniano leki zmniejszające częstość akcji serca. W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 54 pacjentów z POTS wykazano, że propranolol w małej dawce (10-20 mg doustnie) znacznie zmniejsza tętno w pozycji stojącej w porównaniu z placebo. Ponadto nastąpiła większa poprawa nasilenia objawów (określona ilościowo za pomocą Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) od wartości początkowej do 2 godzin u pacjentów leczonych propranololem w porównaniu z placebo.

Iwabradyna jest nowszym lekiem, który jest selektywnym blokerem kanału If, który obniża HR bez wpływu na inne funkcje sercowo-naczyniowe. W raportach nierandomizowanych wykazano, że poprawia objawy u pacjentów z POTS. W serii przypadków obejmującej 22 pacjentów, u około 60% pacjentów z POTS leczonych iwabradyną wystąpiła poprawa objawów

2.0 PODSTAWA/CEL BADANIA Pacjenci z POTS cierpią na znaczną niepełnosprawność, a obecnie stosowane terapie farmakologiczne wymagają bardziej rygorystycznych badań. Obecnie nie ma badań porównujących względną skuteczność propranololu i iwabradyny u pacjentów z POTS.

Proponujemy porównanie skuteczności propranololu i iwabradyny na odpowiedź HR na wstanie i nasilenie objawów u pacjentów z POTS. Byłoby to pierwsze badanie porównujące względną skuteczność iwabradyny i propranololu w POTS. Wyniki tego badania eksploracyjnego mogą pomóc w zaprojektowaniu większego wieloośrodkowego badania klinicznego oceniającego stosowanie iwabradyny lub propranololu w POTS w czasie. Przetestujemy hipotezę zerową, że odpowiedź obniżająca częstość akcji serca na iwabradynę nie różni się od odpowiedzi obniżającej częstość akcji serca na propranolol.

Ponadto proponujemy ocenę skarg i jakości snu za pomocą kwestionariuszy i ocen opartych na aktygrafii.

3.0 Projekt badania Będzie to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane, krzyżowe badanie przeprowadzone na pacjentach z POTS w celu porównania efektów (1) doustnej iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo dwa razy na dobę (w celu wypełnienia schematu QID); (2) doustny propranolol 10 mg qid; oraz (3) doustne placebo qid u pacjentów z POTS. Po podstawowej ocenie przesiewowej po 7-dniowym okresie wymywania, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do rozpoczęcia 4-tygodniowego kursu iwabradyny, propranololu lub placebo. Pozostałe dwa zabiegi zostaną przeprowadzone w oddzielnych 4-tygodniowych kursach z 7-dniowym okresem wymywania między fazami, przy czym każdy uczestnik będzie działał jako jego własna kontrola. Pod koniec każdej 4-tygodniowej fazy uczestnicy wypełnią kwestionariusze oceny objawów i HRQOL, a także przejdą test tabeli pochyleniowej, aby ocenić zmianę HR po 10 minutach z pochyleniem głowy do góry.

Uczestnicy zostaną poddani testom POTS na początku i na koniec każdego 4-tygodniowego kursu leczenia w przestrzeni badawczej Libin Cardiovascular Institute TRW Human Physiology Research. Obejmuje to w sumie 4 oddzielne wizyty studyjne.

•• Badania rozpoczną się między 8 a 9 rano, gdy pacjent będzie na czczo (aby uniknąć ostrych skutków hemodynamicznych spowodowanych jedzeniem).

• Przed zebraniem danych hemodynamicznych zostanie przeprowadzona krótka historia medyczna, aby upewnić się, że leki się nie zmieniły i że nie ma nowych problemów medycznych, które uczyniłyby badanie niebezpiecznym lub nierozważnym.
• Uczestnicy będą wyposażeni w instrumenty do ciągłego monitorowania BP i elektrokardiograficznego. BP będzie monitorowane w sposób ciągły przy użyciu metody zacisku palca (Nexfin, BMEYE Inc.) i kalibrowane za pomocą przerywanych pomiarów mankietu ramiennego przy użyciu standardowego automatycznego monitora BP (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) lub za pomocą Finapres NOVA , Systemy Medyczne Finapres .
• Dane ciągłe w pozycji wyjściowej w pozycji siedzącej (sygnały EKG i ciągłe ciśnienie krwi będą zbierane przez ~10 min).
• Neuropsychologiczne testy domen poznawczych pamięci, uwagi i funkcji wykonawczych zostaną ocenione przy użyciu zautomatyzowanej baterii Cambridge Neuropsychological Test (CANTAB) w pozycji siedzącej.
• Pacjent zostanie poproszony o wstanie i powtórzenie części testów CANTAB
• Linia bazowa z ciągłymi danymi (sygnały EKG i ciągłe BP będą zbierane przez ~10 min).
• Następnie pacjent zostanie przypięty pasami do stołu przechylnego, a następnie przechylony pod kątem 80° do góry na 10 minut z ciągłym gromadzeniem danych hemodynamicznych. Nasycenie tlenem zostanie ocenione za pomocą sondy palcowej. Końcowo-wydechowe CO2 będzie mierzone za pomocą sond donosowych.
• Uczestnicy zostaną poproszeni o skomentowanie wszelkich skutków ubocznych lub nieocenionych objawów.
• Oceny VOSS zostaną zebrane pod koniec tiltu.
• Uczestnicy i personel badawczy zostaną poproszeni o „odgadnięcie”, w którym dniu badania przeprowadzono interwencję (nie dotyczy wizyty wyjściowej).
• Po zakończeniu badania usuniemy łatki rejestrujące i elektrody. Ten dzień testowy potrwa około 3 godzin.

Po zakończeniu testów pochyleniowych podłączymy pacjentów do 24-godzinnego monitora Holtera w celu ciągłego monitorowania EKG i tętna. Uczestnicy zwracają urządzenie monitorujące następnego dnia.

Ten protokół testowy zostanie powtórzony na początku i na końcu fazy 1, 2 i 3 z różnymi badanymi lekami.