Crossover-studie av Propranolol vs Ivabradin i POTS

1.0 BAKGRUNN Posturalt takykardisyndrom (POTS) er en lidelse med kronisk ortostatisk intoleranse karakterisert ved symptomer på hjertebank, ørhet, ubehag i brystet, kortpustethet, tåkesyn og mental uklarhet. Disse symptomene oppstår under stående og er assosiert med en markert økning i hjertefrekvens (HR) i fravær av hypotensjon, som vanligvis forsvinner når du sitter eller ligger ned. Det viktigste er at POTS er forbundet med svært dårlig livskvalitet og betydelig funksjonshemming. POTS-pasienter opplever ofte mental uklarhet ("hjernetåke") selv når de ligger eller sitter, noe som utgjør betydelige begrensninger for daglige aktiviteter.

Dessverre er det relativt lite i litteraturen som vurderer terapier for POTS-pasienter. Gitt at overdreven takykardi ved stående er en grunnleggende komponent i dette syndromet, har en håndfull studier evaluert medisiner som reduserer HR. I en randomisert crossover-studie av 54 pasienter med POTS, ble lavdose propranolol (10-20 mg PO) funnet å akutt redusere stående HR sammenlignet med placebo. Videre var det større forbedring i symptombyrden (kvantifisert ved hjelp av Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) fra baseline til 2 timer hos pasienter behandlet med propranolol sammenlignet med placebo.

Ivabradin er et nyere medikament som er en selektiv If-kanalblokker som reduserer HR uten å påvirke andre kardiovaskulære funksjoner. I ikke-randomiserte rapporter har det vist seg å forbedre symptomene hos pasienter med POTS. I en saksserie på 22 pasienter hadde omtrent 60 % av pasientene med POTS behandlet med ivabradin symptomforbedring

2.0 RASJONAL / STUDIEFORMÅL Pasienter med POTS lider av store funksjonshemminger og farmakologiske terapier som brukes i dag krever mer grundige studier. Foreløpig er det ingen studier som sammenligner den relative effekten av propranolol og ivabradin hos pasienter med POTS.

Vi foreslår å sammenligne effekten av propranolol og ivabradin på HR-respons på stående og symptombyrde hos pasienter med POTS. Dette ville være den første studien som sammenligner den relative effekten av ivabradin med propranolol i POTS. Resultatene av denne utforskende studien kan bidra til å informere utformingen av en større multisenter klinisk studie som undersøker bruken av ivabradin eller propranolol i POTS over tid. Vi vil teste nullhypotesen om at den hjertefrekvenssenkende responsen på ivabradin ikke er annerledes enn den hjertesenkende responsen til propranolol.

I tillegg foreslår vi å vurdere søvnplager og søvnkvalitet ved hjelp av spørreskjema og aktigrafibaserte vurderinger.

3.0 Studiedesign Dette vil være en multisenter dobbeltblind placebokontrollert randomisert crossover-studie utført på pasienter med POTS for å sammenligne effekten av (1) oral ivabradin 5 mg to ganger daglig pluss placebo BID (for å fylle ut en QID-plan); (2) oral propranolol 10 mg qid; og (3) oral placebo qid hos POTS-pasienter. Etter en baseline-screeningsvurdering etter en utvaskingsperiode på 7 dager, vil deltakerne bli randomisert til å starte med en 4-ukers kurs med enten ivabradin, propranolol eller placebo. De to andre behandlingene vil bli gitt i separate 4-ukers kurs med en 7-dagers utvaskingsperiode mellom fasene, hvor hver deltaker fungerer som sin egen kontroll. På slutten av hver 4-ukers fase vil deltakerne fylle ut symptomvurderings- og HRQOL-spørreskjemaene, og også gjennomgå tilttabell-testing for å vurdere endringen i HR etter 10 minutter med hode opp tilt.

Deltakerne vil gjennomgå POTS-testing ved baseline og på slutten av hvert 4-ukers behandlingsforløp i Libin Cardiovascular Institute TRW Human Physiology Research Space. Dette vil innebære totalt 4 separate studiebesøk.

•• Studiene vil starte mellom kl. 8-9, med pasienten i fastende tilstand (for å unngå akutte hemodynamiske effekter ved å spise).

• Før hemodynamisk datainnsamling vil det bli utført en kort medisinsk historie for å sikre at medisinene ikke har endret seg, og at det ikke er nye medisinske problemer som vil gjøre studien usikker eller uforsiktig.
• Deltakerne vil bli instrumentert for kontinuerlig slag-til-slag BP og elektrokardiografisk overvåking. BP vil bli overvåket kontinuerlig ved hjelp av en fingervolumklemmemetode (Nexfin, BMEYE Inc.) og kalibrert med intermitterende brachiale mansjettmålinger ved bruk av en standard automatisk BP-monitor (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) eller ved å bruke Finapres NOVA , Finapres Medical Systems .
• Baseline sittende kontinuerlige data (EKG-signaler og kontinuerlig BP vil bli samlet inn i ~10 minutter).
• Nevropsykologisk testing av de kognitive domenene hukommelse, oppmerksomhet og eksekutiv funksjon vil bli vurdert ved å bruke Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) mens du sitter.
• Pasienten vil bli bedt om å stå og gjenta deler av CANTAB-testene
• Baseline liggende kontinuerlige data (EKG-signaler og kontinuerlig BP vil bli samlet inn i ~10 min).
• Pasienten vil deretter bli festet på vippebordet og deretter vippet til 80° head-up i 10 minutter med kontinuerlig hemodynamisk datainnsamling. Oksygenmetning vil bli vurdert fra en fingersonde. End-tidal CO2 vil bli målt ved hjelp av nasale prongs.
• Deltakerne vil bli bedt om å kommentere eventuelle bivirkninger eller uklassifiserte symptomer.
• VOSS-vurderinger vil bli samlet inn ved slutten av tilt.
• Deltakerne og forskningspersonalet vil bli bedt om å "gjette" hvilken intervensjon som ble gitt på den studiedagen (gjelder ikke for baseline-besøk).
• Etter at studien er ferdig, vil vi fjerne opptaksplastrene og elektrodene. Denne testdagen vil vare i ca. 3 timer.

Ved avslutning av tilttestingen vil vi koble pasienter til en 24-timers Holter-monitor for kontinuerlig EKG- og HR-overvåking. Deltakerne vil returnere overvåkingsenheten dagen etter.

Denne testprotokollen vil bli gjentatt ved baseline og på slutten av fase 1, 2 og 3 med forskjellige studiemedisiner.