Crossover-studie av Propranolol vs Ivabradin i POTS

1.0 BAKGRUND Posturalt takykardisyndrom (POTS) är en störning av kronisk ortostatisk intolerans som kännetecknas av symtom på hjärtklappning, yrsel, obehag i bröstet, andnöd, suddig syn och mental grumling. Dessa symtom uppstår när du står och är förknippade med en markant ökning av hjärtfrekvensen (HR) i frånvaro av hypotoni, som vanligtvis försvinner när du sitter eller ligger ner. Viktigast är att POTS är förknippat med mycket dålig livskvalitet och betydande funktionshinder. POTS-patienter upplever vanligtvis mental grumling ("hjärndimma") även när de ligger ner eller sitter, vilket innebär betydande begränsningar för dagliga aktiviteter.

Tyvärr finns det en relativ brist på litteraturen som bedömer terapier för POTS-patienter. Med tanke på att överdriven takykardi vid stående är en grundläggande komponent i detta syndrom, har en handfull studier utvärderat mediciner som minskar HR. I en randomiserad crossover-studie av 54 patienter med POTS, visade sig lågdos propranolol (10-20 mg PO) akut minska stående HR jämfört med placebo. Vidare var det en större förbättring av symtombördan (kvantifierad med Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) från baslinjen till 2 timmar hos patienter som behandlades med propranolol jämfört med placebo.

Ivabradin är ett nyare läkemedel som är en selektiv If-kanalblockerare som minskar HR utan att påverka andra kardiovaskulära funktioner. I icke-randomiserade rapporter har det visat sig förbättra symtomen hos patienter med POTS. I en fallserie på 22 patienter hade cirka 60 % av patienterna med POTS som behandlades med ivabradin symtomförbättring

2.0 MOTIVERING / STUDIENS SYFTE Patienter med POTS lider av stora funktionshinder och för närvarande använda farmakologiska terapier kräver mer rigorösa studier. För närvarande finns det inga studier som jämför den relativa effekten av propranolol och ivabradin hos patienter med POTS.

Vi föreslår att jämföra effekten av propranolol och ivabradin på HR-svar på stående och symtombörda hos patienter med POTS. Detta skulle vara den första studien som jämför den relativa effekten av ivabradin med propranolol i POTS. Resultaten av denna explorativa studie kan hjälpa till att informera om utformningen av en större klinisk multicenterstudie som undersöker användningen av ivabradin eller propranolol i POTS över tid. Vi kommer att testa nollhypotesen att det hjärtfrekvenssänkande svaret på ivabradin inte skiljer sig från det hjärtsänkande svaret för propranolol.

Dessutom föreslår vi att bedöma sömnbesvär och sömnkvalitet med hjälp av frågeformulär och aktigrafibaserade bedömningar.

3.0 Studiedesign Detta kommer att vara en multicenter dubbelblind placebokontrollerad randomiserad överkorsningsstudie utförd på patienter med POTS för att jämföra effekterna av (1) oralt ivabradin 5 mg två gånger dagligen plus placebo två gånger dagligen (för att fylla i ett QID-schema); (2) oral propranolol 10 mg qid; och (3) oral placebo qid hos POTS-patienter. Efter en baseline-screeningsbedömning efter en tvättperiod på 7 dagar kommer deltagarna att randomiseras till att börja med en 4-veckors kur med antingen ivabradin, propranolol eller placebo. De andra två behandlingarna kommer att ges i separata 4-veckorskurser med en 7-dagars tvättperiod mellan faserna, där varje deltagare fungerar som sin egen kontroll. I slutet av varje 4-veckors fas kommer deltagarna att fylla i symtomvärderings- och HRQOL-frågeformulären och även genomgå lutningstabellstestning för att bedöma förändringen i HR efter 10 minuter med lutande huvud uppåt.

Deltagarna kommer att genomgå POTS-testning vid baslinjen och i slutet av varje 4-veckors behandlingskurs i Libin Cardiovascular Institute TRW Human Physiology Research Space. Detta kommer att innebära totalt 4 separata studiebesök.

•• Studierna kommer att starta mellan 8-9 på morgonen, med patienten i fastande tillstånd (för att undvika akuta hemodynamiska effekter av att äta).

• Före hemodynamisk datainsamling kommer en kort medicinsk historia att göras för att säkerställa att medicinerna inte har förändrats och att det inte finns nya medicinska problem som skulle göra studien osäker eller oförsiktig.
• Deltagarna kommer att instrumenteras för kontinuerlig pulsslag-till-slag BP och elektrokardiografisk övervakning. BP kommer att övervakas kontinuerligt med hjälp av en fingervolym-clamp-metod (Nexfin, BMEYE Inc.) och kalibreras med intermittenta brakialmanschettmätningar med hjälp av en standard automatisk BP-monitor (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, USA) eller med Finapres NOVA , Finapres Medical Systems .
• Baslinje sittande kontinuerliga data (EKG-signaler och kontinuerlig BP kommer att samlas in i ~10 min).
• Neuropsykologiska tester av de kognitiva domänerna minne, uppmärksamhet och exekutiva funktioner kommer att bedömas med Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) när du sitter.
• Patienten kommer att bli ombedd att stå och upprepa delar av CANTAB-testerna
• Baslinje liggande kontinuerliga data (EKG-signaler och kontinuerlig BP kommer att samlas in under ~10 min).
• Patienten kommer sedan att spännas fast på lutningsbordet och lutas sedan till 80° head-up i 10 minuter med kontinuerlig hemodynamisk datainsamling. Syremättnad kommer att bedömas från en fingersond. End-tidal CO2 kommer att mätas med hjälp av nasala stift.
• Deltagarna kommer att uppmanas att kommentera eventuella biverkningar eller oklassade symtom.
• VOSS-betyg kommer att samlas in i slutet av tilt.
• Deltagarna och forskarpersonalen kommer att uppmanas att "gissa" vilken intervention som gavs på den studiedagen (ej tillämpligt på baslinjebesök).
• När studien är klar kommer vi att ta bort inspelningsplåstren och elektroderna. Denna testdag kommer att pågå i cirka 3 timmar.

Efter avslutat tilttest kommer vi att ansluta patienter till en 24-timmars Holter-monitor för kontinuerlig EKG- och HR-övervakning. Deltagarna kommer att lämna tillbaka övervakningsenheten följande dag.

Detta testprotokoll kommer att upprepas vid baslinjen och i slutet av fas 1, 2 och 3 med olika studieläkemedel.