Crossover-onderzoek van propranolol versus ivabradine bij POTS

1.0 ACHTERGROND Posturaal tachycardiesyndroom (POTS) is een aandoening van chronische orthostatische intolerantie die wordt gekenmerkt door symptomen van hartkloppingen, duizeligheid, ongemak op de borst, kortademigheid, wazig zien en mentale vertroebeling. Deze symptomen treden op tijdens het staan ​​en gaan gepaard met een duidelijke toename van de hartslag (HR) bij afwezigheid van hypotensie, die doorgaans verdwijnt bij zitten of liggen. Het belangrijkste is dat POTS wordt geassocieerd met een zeer slechte kwaliteit van leven en een aanzienlijke functionele beperking. POTS-patiënten ervaren gewoonlijk mentale vertroebeling ("hersenmist"), zelfs als ze liggen of zitten, wat aanzienlijke beperkingen vormt voor dagelijkse activiteiten.

Helaas is er een relatieve schaarste in de literatuur waarin therapieën voor POTS-patiënten worden beoordeeld. Gezien het feit dat overmatige tachycardie bij het staan ​​een fundamenteel onderdeel is van dit syndroom, hebben een handvol studies medicijnen geëvalueerd die HR verminderen. In een gerandomiseerde cross-over studie van 54 patiënten met POTS bleek een lage dosis propranolol (10-20 mg oraal) de HR bij staan ​​acuut te verminderen in vergelijking met placebo. Verder was er een grotere verbetering in de symptoomlast (gekwantificeerd met behulp van de Vanderbilt Orthostatic Symptom Score [VOSS]) vanaf de uitgangswaarde tot 2 uur bij patiënten die met propranolol werden behandeld in vergelijking met placebo.

Ivabradine is een nieuwer medicijn dat een selectieve If-kanaalblokker is die HR vermindert zonder andere cardiovasculaire functies te beïnvloeden. In niet-gerandomiseerde rapporten is aangetoond dat het de symptomen verbetert bij patiënten met POTS. In een casusreeks van 22 patiënten vertoonde ongeveer 60% van de patiënten met POTS die werden behandeld met ivabradine verbetering van de symptomen

2.0 RATIONALE/ONDERZOEKSDOEL Patiënten met POTS hebben een grote handicap en de momenteel gebruikte farmacologische therapieën vereisen grondiger onderzoek. Momenteel zijn er geen studies die de relatieve werkzaamheid van propranolol en ivabradine vergelijken bij patiënten met POTS.

We stellen voor om de werkzaamheid van propranolol en ivabradine op HR-respons op staan, en symptoomlast bij patiënten met POTS te vergelijken. Dit zou de eerste studie zijn die de relatieve werkzaamheid van ivabradine vergelijkt met propranolol bij POTS. De resultaten van deze verkennende studie kunnen helpen bij het ontwerpen van een grotere multicenter klinische studie die het gebruik van ivabradine of propranolol bij POTS in de loop van de tijd onderzoekt. We testen de nulhypothese dat de hartslagverlagende respons op ivabradine niet verschilt van de hartverlagende respons op propranolol.

Daarnaast stellen we voor om slaapklachten en slaapkwaliteit te beoordelen met behulp van op vragenlijsten en actigrafie gebaseerde beoordelingen.

3.0 Onderzoeksopzet Dit wordt een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd cross-overonderzoek in meerdere centra, uitgevoerd bij patiënten met POTS om de effecten te vergelijken van (1) oraal ivabradine 5 mg tweemaal daags plus placebo tweemaal daags (om een ​​QID-schema in te vullen); (2) oraal propranolol 10 mg viermaal daags; en (3) orale placebo eenmaal daags bij POTS-patiënten. Na een basisscreeningsbeoordeling na een wash-outperiode van 7 dagen, worden de deelnemers gerandomiseerd om te beginnen met een kuur van 4 weken met ofwel ivabradine, propranolol of placebo. De andere twee behandelingen worden gegeven in afzonderlijke kuren van 4 weken met een uitwasperiode van 7 dagen tussen de fasen, waarbij elke deelnemer optreedt als zijn of haar eigen controle. Aan het einde van elke fase van 4 weken vullen de deelnemers de vragenlijsten voor symptoombeoordeling en HRQOL in en ondergaan ze ook een kanteltafeltest om de verandering in HR na 10 minuten te beoordelen met het hoofd omhoog gekanteld.

Deelnemers ondergaan POTS-testen bij aanvang en aan het einde van elke 4-weekse behandelingskuur in de TRW Human Physiology Research-ruimte van het Libin Cardiovascular Institute. In totaal zijn er 4 afzonderlijke studiebezoeken.

•• De onderzoeken starten tussen 8 en 9 uur 's ochtends, terwijl de patiënt nuchter is (om acute hemodynamische effecten van eten te voorkomen).

• Voorafgaand aan het verzamelen van hemodynamische gegevens zal een korte medische geschiedenis worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de medicijnen niet zijn veranderd en dat er geen nieuwe medische problemen zijn die het onderzoek onveilig of onvoorzichtig zouden maken.
• Deelnemers zullen worden geinstrumenteerd voor continue beat-to-beat BP- en elektrocardiografische monitoring. BP zal continu worden gecontroleerd met behulp van een vingervolumeklemmethode (Nexfin, BMEYE Inc.) en gekalibreerd met intermitterende brachiale manchetmetingen met behulp van een standaard automatische BP-monitor (IVY Model 450C, IVY Medical, Branford, CT, VS) of met behulp van Finapres NOVA , Finapres Medische Systemen .
• Baseline zittende continue gegevens (EKG-signalen en continue BP worden gedurende ~ 10 min verzameld).
• Neuropsychologische testen van de cognitieve domeinen van geheugen, aandacht en executieve functie zullen zittend worden beoordeeld met behulp van de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB).
• De patiënt wordt gevraagd te gaan staan ​​en delen van de CANTAB-tests te herhalen
• Baseline liggende continue gegevens (ECG-signalen en continue BP worden gedurende ~ 10 min verzameld).
• De patiënt wordt vervolgens op de kanteltafel vastgemaakt en vervolgens gedurende 10 minuten met het hoofd naar boven gekanteld tot 80° met continue hemodynamische gegevensverzameling. Zuurstofverzadiging wordt beoordeeld met een vingersonde. End-tidal CO2 wordt gemeten met behulp van neuspennen.
• Deelnemers wordt gevraagd om commentaar te geven op eventuele bijwerkingen of niet-geclassificeerde symptomen.
• VOSS-beoordelingen worden aan het einde van de tilt verzameld.
• Deelnemers en het onderzoekspersoneel wordt gevraagd te "raden" bij welke interventie op die studiedag is gegeven (niet van toepassing op baselinebezoek).
• Nadat het onderzoek is voltooid, verwijderen we de opnamepleisters en elektroden. Deze testdag zal ongeveer 3 uur duren.

Na voltooiing van de kanteltest zullen we patiënten aansluiten op een 24-uurs Holter-monitor voor continue ECG- en HR-monitoring. Deelnemers zullen het bewakingsapparaat de volgende dag terugbrengen.

Dit testprotocol wordt bij aanvang en aan het einde van fase 1, 2 en 3 herhaald met verschillende onderzoeksgeneesmiddelen.