Monikeskus lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu vaihe II lenvatinibin tehoa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen GIST (Gastrointestinaalinen stroomakasvain) imatinibi/sunitinibi epäonnistumisen jälkeen (LENVAGIST)
Monikeskus, vertaileva, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, vaiheen II tutkimus lenvatinibin tehosta potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen GIST imatinibin ja sunitinibin epäonnistumisen jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Vaikka edenneen GIST:n ennuste on parantunut valtavasti tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden käyttöönoton myötä, suurin osa potilaista kehittää toissijaisen resistenssin näille aineille.
Potilaiden, joilla on pitkälle edennyt GIST ja jotka ovat resistenssiä (tai intoleransseja) imatinibille ja sunitinibille, hoitovaihtoehdot ovat tällöin hyvin rajallisia ja potilaiden ennuste on erittäin huono.
Nilotinibillä on heikompi aktiivisuus ensilinjassa kuin imatinibillä. Sorafenibia on arvioitu poikkeavissa ja erityiskäyttötutkimuksissa, joiden PFS-mediaani on lähes 3–4 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisen mediaani lähes 9 kuukautta, kun kasvaimen hallinta on ollut vähäistä ja saatavuus on rajoitettua.
Regorafenibi testattiin vaiheen II ja satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa (GRID) tässä ympäristössä, ja se tarjosi merkittävän PFS-edun ilman merkittävää parannusta käyttöjärjestelmässä.
Ei ole olemassa tunnettuja vakiovaihtoehtoja potilaille, joiden kasvaimet etenevät kolmen tai useamman TKI:n jälkeen. ESMOn äskettäin päivitetty ohje vuonna 2014 sisälsi imatinibin uudelleen käyttöönoton yrityksen herkkien solukloonien etenemisen hillitsemiseksi ja RIGHT-tutkimuksen tulosten perusteella.
Tämä on siis tilanne, jossa on selkeästi tyydyttämätön lääketieteellinen tarve.
Lenvatinibi on laajakirjoinen TKI, joka kohdistuu onkogeeneihin KIT ja RET sekä reseptorityrosiinikinaaseihin PDGFRA, VEGFR 1-3 ja FGFR 1-4. Se on osoittanut aktiivisuutta jodiresistenttien metastaattisten kilpirauhassyöpien hoidossa. Ei tiedetä, olisiko lenvatinibi hyödyllinen aine potilailla, joilla on GIST, mutta on perusteltua tutkia sen aktiivisuutta potilailla, joilla on pitkälle edennyt GIST.
Tässä tutkimuksessa ehdotamme lenvatinibin kasvainten vastaisen vaikutuksen analysointia potilailla, joilla on GIST ja jotka eivät saa vähintään imatinibia ja sunitinibia satunnaistetussa ympäristössä, verrattuna lumelääkkeeseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Alpes-Maritimes
-
Nice, Alpes-Maritimes, Ranska, 06189
- Centre Antoine Lacassagne
-
-
Bouches Du Rhône
-
Marseille, Bouches Du Rhône, Ranska, 13385
- hopital de la Timone
-
-
Bouches-du-Rhône
-
Marseille, Bouches-du-Rhône, Ranska, 13273
- Institut Paoli Calmette
-
-
Bourgogne-Franche-Comté
-
Dijon, Bourgogne-Franche-Comté, Ranska, 21079
- Centre Georges-François Leclerc
-
-
Gironde
-
Bordeaux, Gironde, Ranska, 33076
- Institut Bergonie
-
-
Haute-Garonne
-
Toulouse, Haute-Garonne, Ranska, 31059
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
-
-
Hauts-de-France
-
Lille, Hauts-de-France, Ranska, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
-
Ille-et-Vilaine
-
Rennes, Ille-et-Vilaine, Ranska, 44229
- Centre Eugene Marquis
-
-
Loire-Atlantique
-
Saint-Herblain, Loire-Atlantique, Ranska, 44805
- ICO Centre René Gauducheau
-
-
Marne
-
Reims, Marne, Ranska, 51000
- CHU de Reims
-
-
Meurthe-et-Moselle
-
Vandœuvre-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle, Ranska, 54511
- Institut de Cancérologie de Lorraine Alexis Vautrin
-
-
Rhône
-
Lyon, Rhône, Ranska, 69373
- Centre Leon Berard
-
-
Val-de-Marne
-
Villejuif, Val-de-Marne, Ranska, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
Vienne
-
Poitiers, Vienne, Ranska, 86021
- CHU Poitiers
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
I1. Mies tai nainen ≥ 18 vuotta tutkimukseen suostumuspäivänä.
I2. Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu GIST-diagnoosi.
I3. Sairauden on oltava paikallisesti edennyt tai metastaattinen.
I4. Potilas, joka epäonnistui (sairauden eteneminen ja/tai intoleranssi) vähintään imatinibi- ja sunitinibihoitoon aiemmin.
Nota Bene: potilaat, jotka ovat saaneet enemmän kuin kaksi aiempaa syöpähoitoa, ovat kelvollisia.
I5. Potilaalla on oltava näyttöä mitattavissa olevasta sairaudesta RECIST-version 1.1 (Liite 2) mukaisesti.
I6. Potilaalla on oltava dokumentoitu sairauden eteneminen. I7. ECOG-suorituskykytila 0, 1 tai 2 (Liite 3).
I8. Potilaalla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
Hematologinen
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
- Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (henkilöille ei ehkä ole tehty verensiirtoa 7 päivän sisällä seulontaarvioinnista)
- Verihiutaleet ≥ 100 Gi/l
Koagulaatiopaneeli
- Protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,2 X normaalin yläraja (ULN)
- Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,2 X ULN Antikoagulanttihoitoa saavat potilaat ovat kelvollisia, jos heidän INR-arvonsa on vakaa ja suositellun alueen sisällä halutun antikoagulaatiotason saavuttamiseksi.
Maksa
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN
- AST ja ALT ≤ 2,5 X ULN
Munuaiset
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Tai jos suurempi kuin 1,5 mg/dl: laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
- Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPC) < 1; Jos UPC > 1, 24 tunnin virtsan proteiini on arvioitava. Potilaiden 24 tunnin virtsan proteiiniarvon on oltava < 1 g.
I9. Potilas ja hänen kumppaninsa käyttävät liitteessä 1 määriteltyä tehokasta ehkäisyä.
I10. Potilas kykenee ymmärtämään ja on halukas seurantakäynteihin. I11. Potilas, jolla on sairausvakuutus. I12. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaan liittyvistä seikoista ennen tutkimuskohtaista toimenpidettä.
Poissulkemiskriteerit:
E1. Potilas, jolla on dokumentoitu mutaatio PDGFRA:n eksonissa 18 (D842V-substituutio).
E2. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat lisätä maha-suolikanavan verenvuodon riskiä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
- Aktiivinen peptinen haavasairaus
- Tunnetut intraluminaaliset metastaattiset leesiot, joihin liittyy verenvuotoriski
- Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti) tai muut maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt perforaatioriski
- Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
- Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuotteen imeytymiseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
- Imeytymishäiriö
- Mahtava mahalaukun tai ohutsuolen resektio.
E3. Mikä tahansa aktiivinen/hallitsematon infektio, mukaan lukien tunnettu HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
E4. Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms Bazettin kaavalla
E5. Aiemmin yksi tai useampi seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:
- Sydämen angioplastia tai stentointi
- Sydäninfarkti
- Epästabiili angina
- Sepelvaltimon ohitusleikkaus
- Oireinen perifeerinen verisuonisairaus
- Luokka III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan.
E6. Huonosti hallinnassa oleva hypertensio (systolinen verenpaine: 150 mmHg / diastolinen verenpaine: 90 mmHg).
Huomautus: Potilaita, joilla on korkea verenpaine, voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että verenpaine on hyvin hallinnassa vakaalla verenpainelääkityksen annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen lenvatinibihoidon aloittamista.
E7. Aiempi suuri leikkaus tai trauma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja/tai ei-paraantuvien haavan, murtuman tai haavan esiintyminen (toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen, joita ei pidetä suurena).
E8. Todisteet aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista. E9. Tunnetut endobronkiaaliset leesiot ja/tai leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin keuhkosuoniin.
E10. Kliinisesti merkittävä hemoptysis 8 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
E11. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen tai muu tila (maantieteellinen, sosiaalinen…), joka voi häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen antamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
E12. Ei pysty tai halua lopettaa kiellettyjen lääkkeiden käyttöä kohdassa 6.3 vähintään 14 päivän tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimuksen ajan.
E13. Mikä tahansa aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta aiheutuva myrkyllisyys, joka on > asteen 1 ja/tai etenee vaikeusasteeltaan, paitsi hiustenlähtö.
E14. Kyvyttömyys niellä E15. Kaikki Lenviman® vasta-aiheet sen valmisteyhteenvedon E16 mukaan. Aiempi yliherkkyys tai allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin lenvatinibi E17. Kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (esim. vakava infektio tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muun elimen toimintahäiriö), joka vaarantaisi potilaan kyvyn sietää tutkimushoitoa tai todennäköisesti häiritsisi tutkimusmenetelmiä tai tuloksia.
E18. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta (liite 1) vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä. Huomautus: Nainen, jos mahdollista, koehenkilöiden tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja pidättäytyä imettämästä koko hoitojakson ajan ja 14 päivää viimeisen annoksen jälkeen. tutkia lääkettä.
E19. Potilas tutoroinnin tai kuraattorin alaisuudessa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Lenvatinibi + paras tukihoito
|
Lenvatinibia annetaan jatkuvasti, mutta potilaan seurantakäynnit ajoitetaan kuukausittain. Tutkimushoidon aloitusannos on 24 mg, kerran vuorokaudessa, samaan aikaan. Annoksen pienentämistä koskevia suosituksia noudatetaan BI Lenvatinibin mukaan. Jos potilas unohtaa ottaa annoksen eikä sitä voida ottaa 12 tunnin kuluessa, tämä annos on jätettävä väliin ja seuraava annos tulee ottaa tavalliseen antoajankohtaan. Tutkimushoitoja jatketaan, kunnes hoidon lopettamisen kriteerit täyttyvät.
Potilaiden tulee saada paras tukihoito milloin tahansa tutkimuksen aikana.
Parasta tukihoitoa, joka on lääketieteellisesti aiheellista potilaan hyvinvoinnin kannalta, voidaan määrätä tutkijan harkinnan mukaan.
Potilaan tilan perusteella se voi koostua (mutta ei rajoittuen) kipulääkkeistä, antibiooteista, steroideista, verensiirrosta, oksennuslääkkeistä, masennuslääkkeistä/anksiolyyttisista lääkkeistä, ravitsemusneuvonnasta, psykologisesta tuesta, palliatiivisesta sädehoidosta…
|
|
Placebo Comparator: Placebo + paras tukihoito
|
Potilaiden tulee saada paras tukihoito milloin tahansa tutkimuksen aikana.
Parasta tukihoitoa, joka on lääketieteellisesti aiheellista potilaan hyvinvoinnin kannalta, voidaan määrätä tutkijan harkinnan mukaan.
Potilaan tilan perusteella se voi koostua (mutta ei rajoittuen) kipulääkkeistä, antibiooteista, steroideista, verensiirrosta, oksennuslääkkeistä, masennuslääkkeistä/anksiolyyttisista lääkkeistä, ravitsemusneuvonnasta, psykologisesta tuesta, palliatiivisesta sädehoidosta…
Placeboa annetaan jatkuvasti, mutta potilaan seurantakäynnit ajoitetaan kuukausittain. Tutkimushoidon aloitusannos on 24 mg, kerran vuorokaudessa, samaan aikaan. Suositukset lumelääkkeen annoksen pienentämiseksi ovat samat kuin lenvatinibille. Jos potilas unohtaa ottaa annoksen eikä sitä voida ottaa 12 tunnin kuluessa, tämä annos on jätettävä väliin ja seuraava annos tulee ottaa tavalliseen antoajankohtaan. Tutkimushoitoja jatketaan, kunnes hoidon lopettamisen kriteerit täyttyvät. Jos sairaus etenee, kontrolliryhmän potilaat voivat vaihtaa lenvatinibi + BSC -haaraan. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression-free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
PFS, joka määritellään ajanjaksona satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun radiologiseen etenemiseen (RECIST 1.1) tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. PFS arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä, ja se kuvataan PFS:n mediaanina käsiä kohti ja riskisuhteena kahden haaran väliselle etenemiselle. Arvioiden 2-puolinen 95 % CI toimitetaan. |
Jopa 30 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Overall Survival (OS)
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
Käyttöjärjestelmä määritellään ajaksi satunnaistamisen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Kaikki potilaat, joiden ei tiedetä kuolleen analyysihetkellä, sensuroidaan sen viimeisen tallennetun päivämäärän perusteella, jolloin potilaan tiedettiin olevan elossa.
|
Jopa 30 kuukautta
|
|
Objective Response Rate (ORR) potilaalle tutkimuksen soketussa osassa
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
ORR on niiden potilaiden osuus, joilla on paras kokonaisvaste tai osittainen vaste.
|
Jopa 30 kuukautta
|
|
Paras kokonaisvaste (BOR) potilaalle tutkimuksen soketussa osassa
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
BOR kuvataan niiden potilaiden osuutena, joilla on paras kokonaisvaste: täydellinen vaste, osittainen vaste, vakaa sairaus tai progressiivinen sairaus.
|
Jopa 30 kuukautta
|
|
Elämänlaatu (QoL) potilaalle tutkimuksen soketussa osassa
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
QoL, arvioidaan käyttämällä EORTC QLQ-C30.
Pisteet lasketaan jokaisena ajankohtana pisteytysohjeiden mukaisesti.
Kuvaavia tilastoja käytetään peruspisteiden ja tulosten kehityksen arvioimiseen lähtötilanteesta kuhunkin ajankohtaan.
Tietoja verrataan käsivarsien välillä Studentin t-testillä.
|
Jopa 30 kuukautta
|
|
Potilaan hoidon sietokyky
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
Turvallisuus kuvataan pääasiassa haittatapahtumien esiintymistiheydellä, joka on koodattu käyttämällä yleisiä toksisuuskriteereitä (NCI-CTCAE v5.0).
Kuvaavia tilastoja tarjotaan potilaiden hoidon sietokyvyn kuvaamiseksi ja arvioimiseksi.
Haittatapahtumat koodataan MedDRA®:n mukaan.
|
Jopa 30 kuukautta
|
|
Progression-free Survival (PFS) lumelääkeryhmän potilailla, jotka siirtyivät aktiiviseen hoitoryhmään
Aikaikkuna: Jopa 30 kuukautta
|
Käyttöjärjestelmä määritellään ajaksi satunnaistamisen päivämäärästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Kaikki potilaat, joiden ei tiedetä kuolleen analyysihetkellä, sensuroidaan sen viimeisen tallennetun päivämäärän perusteella, jolloin potilaan tiedettiin olevan elossa.
|
Jopa 30 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mutaatioprofiili : KIT
Aikaikkuna: Inkluusio
|
Määritetty immunohistokemialla (arkistoitu formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu kasvainnäyte)
|
Inkluusio
|
|
Mutaatioprofiili: PDGFR
Aikaikkuna: Inkluusio
|
Määritetty immunohistokemialla (arkistoitu formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu kasvainnäyte)
|
Inkluusio
|
|
Lenvatinibin farmakokineettiset ominaisuudet potilaalle tutkimuksen soketussa osassa
Aikaikkuna: Inkluusio, syklien 2, 3, 4, 5 päivä 1, enintään 12 kuukautta (28 päivän jakso)
|
Lenvatinibin vähimmäistasot
|
Inkluusio, syklien 2, 3, 4, 5 päivä 1, enintään 12 kuukautta (28 päivän jakso)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Axel LE CESNE, Ph, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat, side- ja pehmytkudokset
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Kasvaimet, sidekudos
- Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Proteiinikinaasin estäjät
- Lenvatinibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- ET18-291 - LENVAGIST
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .