Étude de phase II multicentrique, contrôlée par placebo, en double aveugle sur l'efficacité du lenvatinib chez les patients atteints de GIST localement avancé ou métastatique (tumeur stromale gastro-intestinale) après un échec de l'imatinib/sunitinib (LENVAGIST)

Critère d'intégration:

I1. Homme ou femme ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude.

I2. Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de GIST.

I3. La maladie doit être localement avancée ou métastatique.

I4. Patient ayant échoué (progression de la maladie et/ou intolérance) auparavant au moins à l'imatinib et au sunitinib.

Nota Bene : les patients ayant plus de 2 traitements anticancéreux antérieurs sont éligibles.

I5. Le patient doit avoir des preuves d'une maladie mesurable selon la version RECIST 1.1 (annexe 2).

I6. Le patient doit avoir documenté la progression de la maladie. I7. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2 (Annexe 3).

I8. Le patient doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage)
  • Plaquettes ≥ 100 Gi/l

• Panneau de coagulation

  • Temps de prothrombine (TP) ou rapport normalisé international (INR) ≤ 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN)
  • Temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,2 X LSN Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.

• Hépatique

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN
  • AST et ALT ≤ 2,5 X LSN

• Rénal

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Ou, si supérieure à 1,5 mg/dl : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min
  • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1 ; Si UPC > 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures <1 g.

I9. Patient et son partenaire utilisant une contraception efficace telle que définie en Annexe 1.

I10. Patient capable de comprendre et disposé à effectuer des visites de suivi. I11. Patient couvert par une assurance maladie. I12. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

E1. Patient avec une mutation documentée dans l'exon 18 de PDGFRA (substitution D842V).

E2. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

• Ulcère peptique actif
• Lésions métastatiques intraluminales connues avec risque hémorragique
• Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :
• Syndrome de malabsorption
• Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.

E3. Toute infection active/non contrôlée, y compris une infection connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.

E4. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett

E5. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois précédant la première dose du médicament à l'étude :

• Angioplastie cardiaque ou stenting
• Infarctus du myocarde
• Une angine instable
• Chirurgie de greffe de pontage coronarien
• Maladie vasculaire périphérique symptomatique
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la classification de la New York Heart Association (NYHA).

E6. Hypertension artérielle mal contrôlée (Tension artérielle systolique : 150mmHg / Tension artérielle diastolique : 90mmHg).

Remarque : Les patients souffrant d'hypertension artérielle peuvent être recrutés à condition que l'hypertension soit bien contrôlée à une dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins 1 semaine avant le début du lenvatinib).

E7. Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures).

E8. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique. E9. Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires.

E10. Hémoptysie cliniquement significative dans les 8 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.

E11. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et/ou instable (géographique, sociale…) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.

E12. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de la liste des médicaments interdits dans la section 6.3 pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude.

E13. Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou qui progresse en gravité, à l'exception de l'alopécie.

E14. Incapacité à avaler E15. Toute contre-indication au Lenvima®, selon son Résumé des Caractéristiques du Produit E16. Antécédents d'hypersensibilité ou de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au lenvatinib E17. Maladie systémique non liée cliniquement significative (par exemple, une infection grave ou un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude.

E18. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer (annexe 1) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Un test d'urine positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique médicament à l'étude.

E19. Patient sous tutelle ou curatelle.