Estudio multicéntrico de fase II, doble ciego, controlado con placebo, de la eficacia de lenvatinib en pacientes con GIST (tumor del estroma gastrointestinal) localmente avanzado o metastásico después del fracaso de imatinib/sunitinib (LENVAGIST)

Criterios de inclusión:

I1. Hombre o mujer ≥ 18 años al día de dar su consentimiento para el estudio.

I2. El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de GIST.

I3. La enfermedad debe ser localmente avanzada o metastásica.

I4. Paciente que fracasó (progresión de la enfermedad y/o intolerancia) previamente al menos a imatinib y sunitinib.

Nota Bene: son elegibles los pacientes con más de 2 tratamientos anticancerígenos previos.

I5. El paciente debe tener evidencia de enfermedad medible según RECIST versión 1.1 (Apéndice 2).

I6. El paciente debe tener progresión documentada de la enfermedad. I7. Estado funcional ECOG 0, 1 ó 2 (Apéndice 3).

I8. El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

• hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 Gi/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (los sujetos pueden no haber recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección)
  • Plaquetas ≥ 100 Gi/l

• Panel de coagulación

  • Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,2 X límite superior normal (LSN)
  • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 X ULN Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.

• Hepático

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
  • AST y ALT ≤ 2,5 X LSN

• Renal

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) O, si es superior a 1,5 mg/dl: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min
  • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1; Si UPC > 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g.

I9. Paciente y su pareja que utilizan un método anticonceptivo eficaz según se define en el Apéndice 1.

I 10. Paciente con capacidad de comprensión y disposición para visitas de seguimiento. I11. Paciente cubierto por un seguro médico. I12. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

E1. Paciente con mutación documentada en PDGFRA exón 18 (sustitución D842V).

E2. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

• Enfermedad de úlcera péptica activa
• Lesiones metastásicas intraluminales conocidas con riesgo de sangrado
• Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:
• Síndrome de malabsorción
• Resección mayor del estómago o del intestino delgado.

E3. Cualquier infección activa/no controlada, incluida la infección conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C.

E4. Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett

E5. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

• Angioplastia cardíaca o colocación de stent
• Infarto de miocardio
• angina inestable
• Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
• Enfermedad vascular periférica sintomática
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

E6. Hipertensión arterial mal controlada (Presión arterial sistólica: 150 mmHg / Presión arterial diastólica: 90 mmHg).

Nota: Los pacientes con presión arterial alta pueden inscribirse siempre que la hipertensión esté bien controlada con una dosis estable de terapia antihipertensiva durante al menos 1 semana antes de comenzar con lenvatinib).

E7. Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes).

E8. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica. E9. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares.

E10. Hemoptisis clínicamente significativa dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

E11. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable (geográfica, social...) que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

E12. No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos enumerados en la Sección 6.3 durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.

E13. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.

E14. Incapacidad para tragar E15. Cualquier contraindicación a Lenvima®, según su Resumen de Características del Producto E16. Antecedentes de hipersensibilidad o reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lenvatinib E17. Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. ej., infección grave o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano) que comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del estudio o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.

E18. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil (Apéndice 1) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Una prueba de orina positiva debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero. Nota: Las mujeres, si corresponde, deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis de fármaco de estudio.

E19. Paciente bajo tutela o curaduría.