Wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie II fazy z podwójnie ślepą próbą skuteczności lenwatynibu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym GIST (guz podścieliska przewodu pokarmowego) po niepowodzeniu leczenia imatynibem/sunitynibem (LENVAGIST)

Kryteria przyjęcia:

I1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat w dniu wyrażenia zgody na badanie.

I2. Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie GIST.

I3. Choroba musi być miejscowo zaawansowana lub przerzutowa.

I4. Pacjent, u którego wcześniej nie powiodło się (postęp choroby i/lub nietolerancja) przynajmniej na imatynib i sunitynib.

Nota Bene: kwalifikują się pacjenci po więcej niż 2 wcześniejszych terapiach przeciwnowotworowych.

I5. Pacjent musi posiadać dowód mierzalnej choroby zgodnie z RECIST wersja 1.1 (Załącznik 2).

I6. Pacjent musi mieć udokumentowaną progresję choroby. I7. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2 (Załącznik 3).

I8. Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

• Hematologiczny

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 Gi/l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej)
  • Płytki krwi ≥ 100 Gi/l

• Panel koagulacyjny

  • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,2 X górna granica normy (GGN)
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,2 x GGN Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji.

• Wątrobiany

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  • AspAT i AlAT ≤ 2,5 X GGN

• Nerkowy

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Lub, jeśli jest większe niż 1,5 mg/dl: obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1; Jeśli UPC > 1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu. Osoby badane muszą mieć dobową wartość białka w moczu <1 g.

I9. Pacjent i jego/jej partner stosujący skuteczną antykoncepcję zgodnie z definicją w Załączniku 1.

I10. Pacjent zdolny do zrozumienia i chętny do wizyt kontrolnych. I11. Pacjent objęty ubezpieczeniem medycznym. I12. Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

E1. Pacjent z udokumentowaną mutacją w eksonie 18 PDGFRA (substytucja D842V).

E2. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

• Aktywna choroba wrzodowa
• Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
• Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:
• Zespół złego wchłaniania
• Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.

E3. Każda aktywna/niekontrolowana infekcja, w tym znana infekcja wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub zapaleniem wątroby typu C.

E 4. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta

E5. Historia jednego lub więcej z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

• Angioplastyka serca lub stentowanie
• Zawał mięśnia sercowego
• Niestabilna dławica piersiowa
• Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
• Objawowa choroba naczyń obwodowych
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA).

E6. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe: 150 mmHg / ciśnienie rozkurczowe: 90 mmHg).

Uwaga: Pacjenci z wysokim ciśnieniem krwi mogą zostać włączeni pod warunkiem, że nadciśnienie jest dobrze kontrolowane przy stałej dawce leku przeciwnadciśnieniowego przez co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem).

E7. Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne).

E8. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej. E9. Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne.

E10. Klinicznie istotne krwioplucie w ciągu 8 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.

E11. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne (geograficzne, społeczne…), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.

E12. Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania leków zabronionych wymienionych w sekcji 6.3 przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania.

E13. Jakakolwiek trwająca toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia.

E14. Niemożność połknięcia E15. Wszelkie przeciwwskazania do Lenvima®, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego E16. Historia nadwrażliwości lub reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym lenwatynibu E17. Klinicznie istotna niepowiązana choroba ogólnoustrojowa (np. poważna infekcja lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania badanego leczenia lub prawdopodobnie zakłóciłaby procedury badawcze lub wyniki.

E18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym (Załącznik 1) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dodatni wynik badania moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy. Uwaga: W przypadku kobiet, pacjentki powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku. badany lek.

E19. Pacjent pod kuratelą lub kuratelą.