Multicenter placebokontrollerad dubbelblind fas II-studie av Lenvatinibs effekt hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor) efter Imatinib/Sunitinib-svikt (LENVAGIST)

Inklusionskriterier:

I1. Man eller kvinna ≥ 18 år på dagen för samtycke till studien.

I2. Patienten måste ha histologiskt bekräftad diagnos av GIST.

I3. Sjukdomen måste vara lokalt avancerad eller metastaserad.

I4. Patient som misslyckats (sjukdomsprogression och/eller intolerans) tidigare åtminstone till imatinib och sunitinib.

Nota Bene: patienter med mer än 2 tidigare anticancerbehandlingar är berättigade.

I5. Patienten måste ha bevis på mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1 (bilaga 2).

I6. Patienten måste ha dokumenterat sjukdomsprogression. I7. ECOG prestandastatus 0, 1 eller 2 (bilaga 3).

I8. Patienten måste ha normal organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

• Hematologiska

  • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (försökspersoner kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter screeningbedömning)
  • Blodplättar ≥ 100 Gi/l

• Koaguleringspanel

  • Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,2 X övre normalgräns (ULN)
  • Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 X ULN Patienter som får antikoagulantia är berättigade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för önskad nivå av antikoagulering.

• Lever

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN
  • AST och ALT ≤ 2,5 X ULN

• Njur

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Eller, om det är högre än 1,5 mg/dl: beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Urinprotein till kreatininförhållande (UPC) < 1; Om UPC > 1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas. Försökspersonerna måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde <1g.

I9. Patienten och hans/hennes partner som använder ett effektivt preventivmedel enligt definitionen i bilaga 1.

I10. Patient med förmåga att förstå och vilja till uppföljningsbesök. I11. Patienten omfattas av en sjukförsäkring. I12. Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som indikerar att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen innan någon studiespecifik procedur.

Exklusions kriterier:

E1. Patient med en dokumenterad mutation i PDGFRA exon 18 (D842V substitution).

E2. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

• Aktiv magsårsjukdom
• Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
• Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling
• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:
• Malabsorptionssyndrom
• Stor resektion av magen eller tunntarmen.

E3. Alla aktiva/okontrollerade infektioner, inklusive känd infektion med HIV, Hepatit B eller Hepatit C.

E4. Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek med Bazetts formel

E5. Historik med något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna före den första dosen av studieläkemedlet:

• Hjärtangioplastik eller stenting
• Hjärtinfarkt
• Instabil angina
• Kranskärlsbypassoperation
• Symtomatisk perifer kärlsjukdom
• Klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, enligt definitionen i New York Heart Association (NYHA) klassificering.

E6. Dåligt kontrollerad arteriell hypertoni (Systoliskt blodtryck: 150 mmHg / Diastoliskt blodtryck: 90 mmHg).

Obs: Patienter med högt blodtryck kan inkluderas förutsatt att hypertoni är väl kontrollerad vid en stabil dos av antihypertensiv terapi i minst 1 vecka före start av lenvatinib).

E7. Före större operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår (procedurer som kateterplacering anses inte vara allvarliga).

E8. Bevis på aktiv blödning eller blödande diates. E9. Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl.

E10. Kliniskt signifikant hemoptys inom 8 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.

E11. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd (geografiska, sociala...) som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.

E12. Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjudna läkemedel i listan i avsnitt 6.3 under minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet.

E13. Eventuell pågående toxicitet från tidigare anticancerterapi som är > grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci.

E14. Oförmåga att svälja E15. Eventuell kontraindikation för Lenvima®, enligt dess produktresumé E16. Historik med överkänslighet eller allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning av lenvatinib E17. Kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (t.ex. allvarlig infektion eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner) som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera studiebehandling eller sannolikt skulle störa studieprocedurer eller resultat.

E18. Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder (bilaga 1) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandlingen startar. Ett positivt urintest måste bekräftas med ett serumgraviditetstest. Obs: Kvinnor om tillämpligt bör försökspersoner avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från att amma under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studera läkemedel.

E19. Patient under handledning eller kuratorskap.