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伊马替尼/舒尼替尼失败后局部晚期或转移性 GIST（胃肠道间质瘤）患者乐伐替尼疗效的多中心安慰剂对照双盲 II 期研究 (LENVAGIST)

2023年3月28日 更新者：Centre Leon Berard

乐伐替尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后局部晚期或转移性 GIST 患者疗效的多中心、比较、安慰剂对照、双盲、II 期研究

主要目的是比较乐伐替尼联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗在治疗伊马替尼和舒尼替尼失败后的晚期 GIST 患者中的疗效。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

尽管酪氨酸激酶抑制剂的引入极大地改善了晚期 GIST 的预后，但绝大多数患者会对这些药物产生继发性耐药性。

对伊马替尼和舒尼替尼具有耐药性（或不耐受性）的晚期 GIST 患者的治疗选择仍然非常有限，患者的预后非常差。

与伊马替尼相比，尼罗替尼在一线设置中的活性较差。 索拉非尼已在标签外和同情使用研究中进行了评估，中位 PFS 接近 3 至 4 个月，中位总生存期接近 9 个月，几乎没有延长的肿瘤控制和有限的可用性。

Regorafenib 在 II 期和随机 III 期试验 (GRID) 中进行了测试，并提供了显着的 PFS 优势，而 OS 没有显着改善。

对于 3 次或更多次 TKI 后肿瘤进展的患者，没有公认的标准选择。 2014 年 ESMO 最近更新的指南包括重新引入伊马替尼以试图控制敏感细胞克隆的进展，并基于 RIGHT 研究的结果。

因此，这是一种明显未满足医疗需求的情况。

Lenvatinib 是一种广谱 TKI，靶向致癌基因 KIT 和 RET 以及受体酪氨酸激酶、PDGFRA、VEGFR 1-3 和 FGFR 1-4。 它已在耐碘转移性甲状腺癌中表现出活性。 lenvatinib 是否对 GIST 患者有用尚不清楚，但有理由研究其在晚期 GIST 患者中的活性。

在本研究中，我们建议分析 lenvatinib 在 GIST 患者中的抗肿瘤活性，在随机设置中至少不能使用伊马替尼和舒尼替尼，与安慰剂相比。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

74

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 法国
    • Alpes-Maritimes
      • Nice、Alpes-Maritimes、法国、06189
        • 招聘中
        • Centre Antoine Lacassagne
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Agnès DUCOULOMBIER, Dr
        • 副研究员：
          • Esma SAADA-BOUZID, Dr
        • 副研究员：
          • Ludovic EVESQUE, Dr
    • Bouches Du Rhône
      • Marseille、Bouches Du Rhône、法国、13385
        • 招聘中
        • Hopital de la Timone
        • 首席研究员：
          • Florence DUFFAUD, Pr
        • 副研究员：
          • Sébastien SALAS, Dr
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Marie MEURER, Dr
    • Bouches-du-Rhône
      • Marseille、Bouches-du-Rhône、法国、13273
        • 招聘中
        • Institut Paoli Calmette
        • 首席研究员：
          • François BERTUCCI, Pr
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Simon LAUNAY, Dr
        • 副研究员：
          • Delphine LOUVEL-PERROT, Dr
        • 副研究员：
          • Elika LOIR, Dr
    • Bourgogne-Franche-Comté
      • Dijon、Bourgogne-Franche-Comté、法国、21079
        • 招聘中
        • Centre Georges-François Leclerc
        • 首席研究员：
          • Alice HERVIEU, Dr
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Isabelle DESMOULINS, Dr
    • Gironde
      • Bordeaux、Gironde、法国、33076
        • 招聘中
        • Institut Bergonié
        • 副研究员：
          • Sophie COUSIN, Dr
        • 副研究员：
          • Maud TOULMONDE, Dr
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Antoine ITALIANO, Pr
        • 副研究员：
          • Kévin BOURCIER, Dr
    • Haute-Garonne
      • Toulouse、Haute-Garonne、法国、31059
        • 招聘中
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Thibaud VALENTIN, Dr
        • 副研究员：
          • Christine CHEVREAU, Dr
        • 副研究员：
          • Iphigenie KORAKIS, Dr
        • 副研究员：
          • Ilfad BLAZEVIC, Dr
        • 副研究员：
          • Nadim FARES, Dr
        • 副研究员：
          • Carlos GOMEZ ROCA, Dr
    • Hauts-de-France
      • Lille、Hauts-de-France、法国、59020
        • 招聘中
        • Centre Oscar Lambret
        • 副研究员：
          • Diane PANNIER, Dr
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Loïc LEBELLEC, Dr
        • 副研究员：
          • Nicolas PENEL, Dr
        • 副研究员：
          • Thomas RYCKEWAERT, Dr
    • Ille-et-Vilaine
      • Rennes、Ille-et-Vilaine、法国、44229
        • 招聘中
        • Centre Eugene Marquis
        • 副研究员：
          • Christophe PERRIN, Dr
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Marc PRATCH, Dr
        • 副研究员：
          • Héloïse BOURIEN, Dr
        • 副研究员：
          • Angélique BRUNOT, Dr
    • Loire-Atlantique
      • Saint-Herblain、Loire-Atlantique、法国、44805
        • 招聘中
        • ICO Centre Rene Gauducheau
        • 副研究员：
          • Frédéric ROLLAND, Dr
        • 副研究员：
          • Damien VANSTEENE, Dr
        • 副研究员：
          • Marie ROBERT, Dr
        • 副研究员：
          • Audrey ROLLOT, Dr
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Emmanuelle BOMPAS, Dr
        • 副研究员：
          • Cyriac BLONZ, Dr
        • 副研究员：
          • Judith RAIMBOURD, Dr
        • 副研究员：
          • Sandrine HIRET, Dr
        • 副研究员：
          • Mélanie SAINT-JEAN, Dr
    • Marne
      • Reims、Marne、法国、51000
        • 招聘中
        • CHU de Reims
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Damien BOTSEN, Dr
        • 副研究员：
          • Mathilde BRASSEUR, Dr
    • Meurthe-et-Moselle
      • Vandœuvre-lès-Nancy、Meurthe-et-Moselle、法国、54511
        • 招聘中
        • Institut de Cancérologie de Lorraine Alexis Vautrin
        • 首席研究员：
          • Maria RIOS, Dr
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Anne KIEFFER, Dr
    • Rhône
      • Lyon、Rhône、法国、69373
        • 招聘中
        • Centre Leon Berard
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Armelle DUFRESNE, Dr
        • 副研究员：
          • Hélène VANACKER, Dr
        • 副研究员：
          • Mehdi BRAHMI, Dr
        • 首席研究员：
          • Jean-Yves BLAY, Ph
        • 副研究员：
          • Isabelle RAY-COQUARD, Pr
        • 副研究员：
          • Mélodie CARBONNAUX, Dr
        • 副研究员：
          • Benoite MERY, Dr
    • Val-de-Marne
      • Villejuif、Val-de-Marne、法国、94805
        • 招聘中
        • Institut Gustave Roussy
        • 副研究员：
          • Sarah DUMONT, Dr
        • 副研究员：
          • Olivier MIR, Dr
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Axel LE CESNE, Ph
        • 副研究员：
          • Rastislav BAHLEDA, Dr
        • 副研究员：
          • Benjamin VERRET, Dr
    • Vienne
      • Poitiers、Vienne、法国、86021
        • 招聘中
        • CHU Poitiers
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Nicolas ISAMBERT, Dr
        • 副研究员：
          • Aurélie FERRU, Dr
        • 副研究员：
          • Marjorie HIRSH, Dr
        • 副研究员：
          • David TOUGERON, Dr

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

I1。在同意研究之日年满 18 岁的男性或女性。

I2。患者必须经组织学确诊为 GIST。

I3。疾病必须是局部晚期或转移性的。

I4。先前至少对伊马替尼和舒尼替尼失败（疾病进展和/或不耐受）的患者。

Nota Bene：既往接受过 2 次以上抗癌治疗的患者符合条件。

I5。根据 RECIST 1.1 版（附录 2），患者必须有可测量疾病的证据。

I6。患者必须有疾病进展的记录。 I7。 ECOG 体能状态 0、1 或 2（附录 3）。

I8。患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血液学

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 Gi/L
    • 血红蛋白 ≥ 9 g/dl (5.6 mmol/l)（受试者在筛选评估后 7 天内可能没有输血）
    • 血小板 ≥ 100 Gi/l

  • 凝血板

    • 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.2 X 正常值上限 (ULN)
    • 部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.2 X ULN 接受抗凝治疗的受试者如果其 INR 稳定且在所需抗凝水平的推荐范围内，则符合条件。

  • 肝脏

    • 总胆红素≤ 1.5 X ULN
    • AST 和 ALT ≤ 2.5 X ULN

  • 肾脏

    • 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dl (133 µmol/l) 或者，如果大于 1.5 mg/dl：计算的肌酐清除率 ≥ 50 ml/min
    • 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 1；如果 UPC > 1，则必须评估 24 小时尿蛋白。 受试者的 24 小时尿蛋白值必须<1g。

I9。患者及其伴侣使用附录 1 中定义的有效避孕措施。

I10。患者能够理解并愿意进行后续访问。 I11。 患者有医疗保险。 I12。 签署并注明日期的知情同意书，表明患者在任何特定研究程序之前已被告知试验的所有相关方面。

排除标准：

E1。在 PDGFRA 外显子 18（D842V 替换）中记录有突变的患者。

E2。临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡病
  • 已知有出血风险的腔内转移性病灶
  • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史
  • 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：
  • 吸收不良综合征
  • 胃或小肠的大切除术。

E3。任何活动性/不受控制的感染，包括已知的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染。

E4。使用 Bazett 公式校正的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒

E5。在首次服用研究药物之前的过去 6 个月内有以下任何一种或多种心血管疾病的病史：

  • 心脏血管成形术或支架术
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 有症状的外周血管疾病
  • 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。

E6。动脉高血压控制不佳（收缩压：150mmHg / 舒张压：90mmHg）。

注意：高血压患者可以入组，前提是在乐伐替尼开始前至少 1 周，高血压在稳定剂量的抗高血压治疗中得到良好控制）。

E7。研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何未愈合伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）。

E8。活动性出血或出血素质的证据。 E9。 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变。

E10。研究药物首次给药后 8 周内出现有临床意义的咯血。

E11。 可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（地理、社会……）。

E12。 在首次服用研究药物之前和研究期间，不能或不愿意停止使用第 6.3 节中列出的禁用药物至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）。

E13。 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展，脱发除外。

E14。无法吞咽 E15。 根据其产品特性 E16 的摘要，对 Lenvima® 的任何禁忌症。 与乐伐替尼 E17 具有相似化学或生物成分的化合物有关的超敏反应或过敏反应史。 具有临床意义的无关全身性疾病（例如，严重感染或严重的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）会损害患者耐受研究治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果。

E18.孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女（附录 1）需要在研究治疗开始前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。 阳性尿检必须通过血清妊娠试验确认 注意：如果适用，女性受试者应在第一次研究药物给药前停止母乳喂养，并应在整个治疗期间和最后一次给药后 14 天内停止母乳喂养研究药物。

E19.接受辅导或监护的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Lenvatinib + 最佳支持治疗
药品：乐伐替尼

Lenvatinib 将连续给药，但患者的随访将每月安排一次。

研究治疗的起始剂量为 24mg，每天一次，同时进行。 根据 BI Lenvatinib，将尊重减少剂量的建议。

如果患者漏服一剂，并且不能在 12 小时内服用，则应跳过该剂，下一剂应在通常的给药时间服用。

研究治疗将继续进行，直到满足治疗中止标准。

其他：最佳支持治疗
在研究期间的任何时候，患者都应该接受最好的支持治疗。 可根据研究者的判断，为患者的健康开出医学上指示的最佳支持性护理。 根据患者的情况，可能包括（但不限于）镇痛药、抗生素、类固醇、输血、止吐药、抗抑郁药/抗焦虑药、营养辅导、心理支持、姑息性放疗……
安慰剂比较：安慰剂 + 最佳支持治疗
其他：最佳支持治疗
在研究期间的任何时候，患者都应该接受最好的支持治疗。 可根据研究者的判断，为患者的健康开出医学上指示的最佳支持性护理。 根据患者的情况，可能包括（但不限于）镇痛药、抗生素、类固醇、输血、止吐药、抗抑郁药/抗焦虑药、营养辅导、心理支持、姑息性放疗……
药品：安慰剂

安慰剂将连续给药，但患者的随访将每月安排一次。

研究治疗的起始剂量为 24mg，每天一次，同时进行。 安慰剂剂量减少的建议与乐伐替尼相同。 如果患者漏服一剂，并且不能在 12 小时内服用，则应跳过该剂，下一剂应在通常的给药时间服用。

研究治疗将继续进行，直到满足治疗中止标准。

在疾病进展的情况下，对照组的患者可以切换到 Lenvatinib + BSC 组。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 30 个月

PFS，定义为从随机化日期到首次记录到放射学进展 (RECIST 1.1) 或因任何原因死亡的日期。

PFS 将使用 Kaplan-Meier 方法进行估算，并将根据每组的 PFS 中位数和两组之间进展的风险比进行描述。 将提供估计的相关 2 侧 95% CI。
长达 30 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总生存期（OS）
大体时间：长达 30 个月
OS 定义为从随机化日期到因任何原因死亡日期的时间。 任何在分析时未知死亡的患者将根据已知患者存活的最后记录日期进行审查。
长达 30 个月
研究盲法部分患者的客观缓解率 (ORR)
大体时间：长达 30 个月
ORR，是完全反应或部分反应作为最佳整体反应的患者比例。
长达 30 个月
研究盲法部分患者的最佳总体反应 (BOR)
大体时间：长达 30 个月
BOR，被描述为具有完全反应、部分反应、稳定疾病或进行性疾病的最佳总体反应的患者比例。
长达 30 个月
研究盲法部分患者的生活质量 (QoL)
大体时间：长达 30 个月
QoL，将使用 EORTC QLQ-C30 进行评估。 将根据评分手册在每个时间点计算分数。 描述性统计将用于评估基线分数和从基线到每个时间点的分数演变。 数据将使用学生 t 检验在手臂之间进行比较。
长达 30 个月
患者对治疗的耐受性
大体时间：长达 30 个月
安全性将主要根据使用通用毒性标准 (NCI-CTCAE v5.0) 等级编码的不良事件的频率进行描述。 将提供描述性统计数据来描述和评估患者对治疗的耐受性。 不良事件将根据 MedDRA® 进行编码。
长达 30 个月
无进展生存期 (PFS) 在安慰剂组转为积极治疗组的患者中
大体时间：长达 30 个月
OS 定义为从随机化日期到因任何原因死亡日期的时间。 任何在分析时未知死亡的患者将根据已知患者存活的最后记录日期进行审查。
长达 30 个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
突变概况：KIT
大体时间：包容
免疫组化检测（福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本）
包容
突变概况：PDGFR
大体时间：包容
免疫组化检测（福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本）
包容
乐伐替尼在盲法研究中对患者的药代动力学特性
大体时间：纳入，第 2、3、4、5 周期的第 1 天，最多 12 个月（28 天周期）
乐伐替尼的谷值
纳入，第 2、3、4、5 周期的第 1 天，最多 12 个月（28 天周期）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Centre Leon Berard

调查人员

  • 首席研究员：Axel LE CESNE, Ph、Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年1月17日

初级完成 (预期的)

2023年9月1日

研究完成 (预期的)

2024年9月1日

研究注册日期

首次提交

2019年12月5日

首先提交符合 QC 标准的

2019年12月9日

首次发布 (实际的)

2019年12月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年3月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年3月28日

最后验证

2023年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ET18-291 - LENVAGIST

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

乐伐替尼的临床试验

搜索类似试验

赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

CROs by country

CROs in Slovakia

条件

罕见疾病

药物干预

膳食补充剂

赞助者/合作者

地点

3
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