Estudo Multicêntrico de Fase II Duplo-Cego Controlado por Placebo da Eficácia do Lenvatinibe em Pacientes com GIST (Tumor Estromal Gastrointestinal) Localmente Avançado ou Metastático Após Falha de Imatinibe/Sunitinibe (LENVAGIST)

Critério de inclusão:

I1. Homem ou mulher ≥ 18 anos no dia do consentimento para o estudo.

I2. O paciente deve ter diagnóstico confirmado histologicamente de GIST.

I3. A doença deve ser localmente avançada ou metastática.

I4. Paciente que falhou (progressão da doença e/ou intolerância) previamente pelo menos ao imatinibe e sunitinibe.

Nota Bene: pacientes com mais de 2 tratamentos anticancerígenos anteriores são elegíveis.

I5. O paciente deve ter evidência de doença mensurável de acordo com o RECIST versão 1.1 (Apêndice 2).

I6. O paciente deve ter documentado a progressão da doença. I7. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2 (Anexo 3).

I8. O paciente deve ter órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo:

• Hematologico

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem)
  • Plaquetas ≥ 100 Gi/l

• painel de coagulação

  • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 X limite superior do normal (LSN)
  • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 X LSN Os indivíduos que recebem terapia anticoagulante são elegíveis se o seu INR estiver estável e dentro do intervalo recomendado para o nível desejado de anticoagulação.

• hepático

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
  • AST e ALT ≤ 2,5 X LSN

• Renal

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Ou, se superior a 1,5 mg/dl: depuração de creatinina calculada ≥ 50 ml/min
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPC) < 1; Se UPC > 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1g.

I9. Paciente e seu parceiro usando um método contraceptivo eficaz, conforme definido no Apêndice 1.

I10. Paciente capaz de entender e disposto a visitas de acompanhamento. I11. Paciente coberto por um seguro médico. I12. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes de qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

E1. Paciente com mutação documentada no exon 18 de PDGFRA (substituição D842V).

E2. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

• Úlcera péptica ativa
• Lesões metastáticas intraluminais conhecidas com risco de sangramento
• Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:
• Síndrome de má absorção
• Grande ressecção do estômago ou intestino delgado.

E3. Qualquer infecção ativa/descontrolada, incluindo infecção conhecida por HIV, Hepatite B ou Hepatite C.

E4. Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett

E5. História de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo:

• Angioplastia ou stent cardíaco
• Infarto do miocárdio
• angina instável
• Cirurgia de revascularização miocárdica
• Doença vascular periférica sintomática
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela classificação da New York Heart Association (NYHA).

E6. Hipertensão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica: 150mmHg / pressão arterial diastólica: 90mmHg).

Observação: Pacientes com pressão alta podem ser inscritos desde que a hipertensão esteja bem controlada com uma dose estável de terapia anti-hipertensiva por pelo menos 1 semana antes do início do lenvatinibe).

E7. Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves).

E8. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica. E9. Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares.

E10. Hemoptise clinicamente significativa dentro de 8 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.

E11. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável (geográfica, social...) que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.

E12. Incapaz ou indisposto a interromper o uso da lista de medicamentos proibidos na Seção 6.3 por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.

E13. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.

E14. Incapacidade de engolir E15. Qualquer contraindicação ao Lenvima®, de acordo com o Resumo das Características do Produto E16. História de hipersensibilidade ou reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao lenvatinib E17. Doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (por exemplo, infecção grave ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar o tratamento do estudo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.

E18. Mulheres grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar (Apêndice 1) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico Nota: Mulheres, se aplicável, as participantes devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose de medicamento em estudo.

E19. Paciente sob tutela ou curadoria.