Studio di fase II multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, sull'efficacia di lenvatinib in pazienti con GIST (tumore stromale gastrointestinale) localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di Imatinib/Sunitinib (LENVAGIST)

Criterio di inclusione:

I1. Maschio o femmina ≥ 18 anni al giorno del consenso allo studio.

Io2. Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata di GIST.

Io3. La malattia deve essere localmente avanzata o metastatica.

Io4. Paziente che ha fallito (progressione della malattia e/o intolleranza) in precedenza almeno a imatinib e sunitinib.

Nota Bene: sono ammissibili i pazienti con più di 2 precedenti trattamenti antitumorali.

I5. Il paziente deve avere evidenza di malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1 (Appendice 2).

I6. Il paziente deve avere una progressione documentata della malattia. Io7. Performance status ECOG 0, 1 o 2 (Appendice 3).

I8. Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (i soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening)
  • Piastrine ≥ 100 Gi/l

• Pannello di coagulazione

  • Tempo di protrombina (PT) o rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,2 X ULN I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante.

• Epatico

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN
  • AST e ALT ≤ 2,5 X ULN

• Renale

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Oppure, se superiore a 1,5 mg/dl: clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min
  • Urine Rapporto tra proteine ​​e creatinina (UPC) < 1; Se UPC > 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico nelle urine delle 24 ore <1 g.

Io9. Paziente e il suo partner che utilizzano un contraccettivo efficace come definito nell'Appendice 1.

Io10. Paziente in grado di comprendere e disponibilità a visite di controllo. Io11. Paziente coperto da assicurazione sanitaria. Io12. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

E1. Paziente con una mutazione documentata nell'esone 18 di PDGFRA (sostituzione D842V).

E2. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

• Ulcera peptica attiva
• Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
• Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
• Sindrome da malassorbimento
• Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.

E3. Qualsiasi infezione attiva/non controllata, inclusa l'infezione nota da HIV, epatite B o epatite C.

E4. Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett

E5. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

• Angioplastica cardiaca o stent
• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
• Malattia vascolare periferica sintomatica
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla classificazione della New York Heart Association (NYHA).

E6. Ipertensione arteriosa scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica: 150 mmHg / pressione arteriosa diastolica: 90 mmHg).

Nota: i pazienti con ipertensione arteriosa possono essere arruolati a condizione che l'ipertensione sia ben controllata con una dose stabile di terapia antipertensiva per almeno 1 settimana prima dell'inizio di lenvatinib).

E7. - Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi).

E8. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica. E9. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari.

E10. Emottisi clinicamente significativa entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.

E11. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile (geografica, sociale...) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.

E12. Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella Sezione 6.3 per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.

E13. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.

E14. Incapacità di deglutire E15. Qualsiasi controindicazione a Lenvima®, secondo il suo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto E16. Storia di ipersensibilità o reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lenvatinib E17. - Malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (ad esempio, infezione grave o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare il trattamento in studio o interferirebbe probabilmente con le procedure o i risultati dello studio.

E18. Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile (Appendice 1) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero Nota: se applicabile, i soggetti di sesso femminile devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e devono astenersi dall'allattare per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio.

E19. Paziente sotto tutela o curatela.