Multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von Lenvatinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST (gastrointestinaler Stromatumor) nach Versagen von Imatinib/Sunitinib (LENVAGIST)

Einschlusskriterien:

Ich1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre am Tag der Zustimmung zur Studie.

Ich2. Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose von GIST haben.

I3. Die Erkrankung muss lokal fortgeschritten oder metastasiert sein.

I4. Patienten, bei denen zuvor mindestens Imatinib und Sunitinib versagt haben (Krankheitsprogression und/oder Unverträglichkeit).

Nota Bene: Patienten mit mehr als 2 vorangegangenen Krebsbehandlungen sind förderfähig.

I5. Der Patient muss einen Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1 (Anhang 2) haben.

I6. Der Patient muss eine dokumentierte Krankheitsprogression haben. I7. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 (Anhang 3).

I8. Der Patient muss eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten)
  • Blutplättchen ≥ 100 Gi/l

• Gerinnungstafel

  • Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,2 x ULN Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für die gewünschte Antikoagulationsstufe liegt.

• Leber

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN

• Nieren

  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Oder, falls größer als 1,5 mg/dl: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin (UPC) < 1; Wenn UPC > 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < 1 g haben.

I9. Der Patient und sein Partner verwenden eine wirksame Verhütungsmethode, wie in Anhang 1 definiert.

I10. Patient ist verständnisvoll und bereit für Folgebesuche. I11. Patient, der von einer Krankenversicherung abgedeckt ist. I12. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor jedem studienspezifischen Verfahren über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

Ausschlusskriterien:

E1. Patient mit einer dokumentierten Mutation im PDGFRA-Exon 18 (D842V-Substitution).

E2. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Aktive Ulkuskrankheit
• Bekannte intraluminale Metastasen mit Blutungsrisiko
• Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Malabsorptionssyndrom
• Größere Resektion des Magens oder Dünndarms.

E3. Jede aktive/unkontrollierte Infektion, einschließlich einer bekannten Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.

E4. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel

E5. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

• Herzangioplastie oder Stenting
• Herzinfarkt
• Instabile Angina pectoris
• Koronararterien-Bypass-Operation
• Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).

E6. Schlecht eingestellte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck: 150 mmHg / diastolischer Blutdruck: 90 mmHg).

Hinweis: Patienten mit Bluthochdruck können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass der Bluthochdruck mit einer stabilen Dosis einer antihypertensiven Therapie für mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib gut kontrolliert ist.

E7. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen).

E8. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese. E9. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die größere Lungengefäße infiltrieren.

E10. Klinisch signifikante Hämoptyse innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

E11. Jeder ernsthafte und/oder instabile bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand (geographisch, sozial …), der die Sicherheit des Probanden, die Bereitstellung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.

E12. Unfähig oder nicht bereit, die Verwendung von verbotenen Medikamenten, die in Abschnitt 6.3 aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen.

E13. Jede anhaltende Toxizität aus einer früheren Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie.

E14. Unfähigkeit, E15 zu schlucken. Jegliche Kontraindikation für Lenvima® gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels E16. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen zurückzuführen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lenvatinib E17. Klinisch signifikante, nicht damit zusammenhängende systemische Erkrankung (z. B. schwere Infektion oder signifikante kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörung), die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu vertragen, oder die Studienverfahren oder -ergebnisse wahrscheinlich beeinträchtigen würde.

E18. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter (Anhang 1) müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden. Hinweis: Falls zutreffend, weibliche Probanden sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments beenden und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Tage nach der letzten Dosis von nicht stillen Medikament studieren.

E19. Patient unter Tutorschaft oder Kuratorium.