Multisenter placebokontrollert dobbeltblindet fase II-studie av lenvatinib-effekt hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk GIST (gastrointestinal stromal tumor) etter imatinib/sunitinib-svikt (LENVAGIST)
En multisenter, komparativ, placebokontrollert, dobbeltblindet, fase II-studie av effekten av lenvatinib hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk GIST etter svikt av imatinib og sunitinib
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Selv om prognosen for avansert GIST har blitt enormt forbedret ved introduksjonen av tyrosinkinasehemmere, vil de aller fleste pasienter utvikle sekundær resistens mot disse midlene.
De terapeutiske alternativene for pasienter med avansert GIST med resistens (eller intoleranse) mot imatinib og sunitinib er da svært begrenset og prognosen for pasientene er svært dårlig.
Nilotinib har en dårligere aktivitet i førstelinjeinnstilling sammenlignet med imatinib. Sorafenib har blitt evaluert i off-label-studier og studier med medfølende bruk med median PFS nær 3 til 4 måneder, og median total overlevelse nær 9 måneder med få langvarig tumorkontroll og begrenset tilgjengelighet.
Regorafenib ble testet i en fase II og en randomisert fase III-studie (GRID) i denne innstillingen, og ga en betydelig PFS-fordel uten signifikant forbedring i OS.
Det er ingen anerkjente standardalternativer hos pasienter hvis svulster utvikler seg etter 3 eller flere TKI-er. De nylig oppdaterte retningslinjene fra ESMO i 2014 inkluderte gjeninnføring av imatinib i et forsøk på å kontrollere progresjonen til de sensitive celleklonene, og på grunnlag av resultatene fra RIGHT-studien.
Dette er derfor en situasjon med et klart udekket medisinsk behov.
Lenvatinib er en bredspektret TKI rettet mot onkogener KIT og RET og reseptortyrosinkinaser, PDGFRA, VEGFR 1-3 og FGFR 1-4. Det har vist aktivitet i jodresistente metastatiske kreft i skjoldbruskkjertelen. Hvorvidt lenvatinib vil være et nyttig middel hos pasienter med GIST er ikke kjent, men det er en begrunnelse for å undersøke aktiviteten hos pasienter med avansert GIST.
I denne studien foreslår vi å analysere antitumoraktiviteten til lenvatinib hos pasienter med GIST som svikter i det minste imatinib og sunitinib i en randomisert setting, kontra placebo.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Alpes-Maritimes
-
Nice, Alpes-Maritimes, Frankrike, 06189
- Centre Antoine Lacassagne
-
-
Bouches Du Rhône
-
Marseille, Bouches Du Rhône, Frankrike, 13385
- Hôpital de la timone
-
-
Bouches-du-Rhône
-
Marseille, Bouches-du-Rhône, Frankrike, 13273
- Institut Paoli Calmette
-
-
Bourgogne-Franche-Comté
-
Dijon, Bourgogne-Franche-Comté, Frankrike, 21079
- Centre Georges-François Leclerc
-
-
Gironde
-
Bordeaux, Gironde, Frankrike, 33076
- Institut Bergonie
-
-
Haute-Garonne
-
Toulouse, Haute-Garonne, Frankrike, 31059
- Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole
-
-
Hauts-de-France
-
Lille, Hauts-de-France, Frankrike, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
-
Ille-et-Vilaine
-
Rennes, Ille-et-Vilaine, Frankrike, 44229
- Centre Eugene Marquis
-
-
Loire-Atlantique
-
Saint-Herblain, Loire-Atlantique, Frankrike, 44805
- ICO Centre René Gauducheau
-
-
Marne
-
Reims, Marne, Frankrike, 51000
- CHU de Reims
-
-
Meurthe-et-Moselle
-
Vandœuvre-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle, Frankrike, 54511
- Institut de Cancérologie de Lorraine Alexis Vautrin
-
-
Rhône
-
Lyon, Rhône, Frankrike, 69373
- Centre Léon Bérard
-
-
Val-de-Marne
-
Villejuif, Val-de-Marne, Frankrike, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
Vienne
-
Poitiers, Vienne, Frankrike, 86021
- Chu Poitiers
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
I1. Mann eller kvinne ≥ 18 år på dagen for samtykke til studien.
I2. Pasienten må ha histologisk bekreftet diagnose GIST.
I3. Sykdommen må være lokalt avansert eller metastatisk.
I4. Pasient som tidligere har mislyktes (sykdomsprogresjon og/eller intoleranse) i det minste mot imatinib og sunitinib.
Merknad: Pasienter med mer enn 2 tidligere kreftbehandlinger er kvalifisert.
I5. Pasienten må ha bevis for målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1 (vedlegg 2).
I6. Pasienten skal ha dokumentert sykdomsprogresjon. I7. ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2 (vedlegg 3).
I8. Pasienten må ha normal organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:
Hematologisk
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
- Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) (personene kan ikke ha fått transfusjon innen 7 dager etter screeningvurdering)
- Blodplater ≥ 100 Gi/l
Koagulasjonspanel
- Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,2 X øvre normalgrense (ULN)
- Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 X ULN Personer som får antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert dersom deres INR er stabilt og innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon.
Hepatisk
- Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN
- AST og ALT ≤ 2,5 X ULN
Nyre
- Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Eller, hvis høyere enn 1,5 mg/dl: beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
- Urin Protein til Kreatinin ratio (UPC) < 1; Hvis UPC > 1, må et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøkspersonene må ha en 24-timers urinproteinverdi <1g.
I9. Pasienten og hans/hennes partner som bruker en effektiv prevensjon som definert i vedlegg 1.
I10. Pasient forståelsesdyktig og vilje til oppfølgingsbesøk. I11. Pasient dekket av en sykeforsikring. I12. Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før en studiespesifikk prosedyre.
Ekskluderingskriterier:
E1. Pasient med dokumentert mutasjon i PDGFRA-ekson 18 (D842V-substitusjon).
E2. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:
- Aktiv magesårsykdom
- Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning
- Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
- Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet
- Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:
- Malabsorpsjonssyndrom
- Større reseksjon av magen eller tynntarmen.
E3. Enhver aktiv/ukontrollert infeksjon, inkludert kjent infeksjon med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C.
E4. Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek ved hjelp av Bazetts formel
E5. Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene før den første dosen av studiemedikamentet:
- Kardial angioplastikk eller stenting
- Hjerteinfarkt
- Ustabil angina
- Koronar bypass-operasjon
- Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
- Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA) klassifisering.
E6. Dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (Systolisk blodtrykk: 150 mmHg / Diastolisk blodtrykk: 90 mmHg).
Merk: Pasienter med høyt blodtrykk kan registreres forutsatt at hypertensjonen er godt kontrollert ved en stabil dose av antihypertensiv terapi i minst 1 uke før start av lenvatinib).
E7. Tidligere større operasjoner eller traumer innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering anses ikke å være alvorlige).
E8. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese. E9. Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar.
E10. Klinisk signifikant hemoptyse innen 8 uker etter første dose av studiemedikamentet.
E11. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand (geografisk, sosial ...) som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
E12. Kan ikke eller vil ikke avslutte bruken av forbudte medisiner i seksjon 6.3 i minst 14 dager eller fem halveringstider for et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og under varigheten av studien.
E13. Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som er > grad 1 og/eller som utvikler seg i alvorlighetsgrad, bortsett fra alopecia.
E14. Manglende evne til å svelge E15. Enhver kontraindikasjon for Lenvima®, i henhold til dets sammendrag av produktegenskaper E16. Anamnese med overfølsomhet eller allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning av lenvatinib E17. Klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (f.eks. alvorlig infeksjon eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere studiebehandling eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller resultater.
E18. Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder (vedlegg 1) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingsstart. En positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest. Merk: Kvinner, hvis det er aktuelt, bør forsøkspersoner slutte å amme før den første dosen av studiemedikamentet og bør avstå fra å amme gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter siste dose av studere stoffet.
E19. Pasient under veiledning eller kuratorskap.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Lenvatinib + Best Supportive Care
|
Lenvatinib vil bli administrert kontinuerlig, men pasientens oppfølgingsbesøk vil bli planlagt månedlig. Startdosen for studiebehandling er 24 mg, én gang daglig, samtidig. Anbefalinger for dosereduksjoner vil bli respektert i henhold til BI Lenvatinib. Hvis en pasient glemmer en dose, og den ikke kan tas innen 12 timer, bør den dosen hoppes over og neste dose tas på vanlig tidspunkt for administrering. Studiebehandlinger vil fortsette inntil et behandlingsavbruddskriterie er oppfylt.
Når som helst i løpet av studien bør pasientene få best mulig støtte.
Beste støttende behandling som medisinsk indisert for pasientens velvære kan foreskrives etter utrederens skjønn.
Basert på pasientens tilstand kan den bestå (men ikke begrenset) av analgetika, antibiotika, steroider, blodoverføring, antiemetika, antidepressiva/anxiolytika, ernæringsrådgivning, psykologisk støtte, palliativ strålebehandling...
|
|
Placebo komparator: Placebo + beste støttende behandling
|
Når som helst i løpet av studien bør pasientene få best mulig støtte.
Beste støttende behandling som medisinsk indisert for pasientens velvære kan foreskrives etter utrederens skjønn.
Basert på pasientens tilstand kan den bestå (men ikke begrenset) av analgetika, antibiotika, steroider, blodoverføring, antiemetika, antidepressiva/anxiolytika, ernæringsrådgivning, psykologisk støtte, palliativ strålebehandling...
Placebo vil bli administrert kontinuerlig, men pasientens oppfølgingsbesøk vil bli planlagt månedlig. Startdosen for studiebehandling er 24 mg, én gang daglig, samtidig. Anbefalinger for dosereduksjoner i placebo er de samme som for Lenvatinib. Hvis en pasient glemmer en dose, og den ikke kan tas innen 12 timer, bør den dosen hoppes over og neste dose tas på vanlig tidspunkt for administrering. Studiebehandlinger vil fortsette inntil et behandlingsavbruddskriterie er oppfylt. I tilfelle sykdomsprogresjon, kan pasienter i kontrollarmen bytte i Lenvatinib + BSC-armen. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
PFS, definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for den første dokumenterte radiologiske progresjonen (RECIST 1.1) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. PFS vil bli estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden og vil bli beskrevet i form av median PFS per arm, og hazard ratio for progresjon mellom de 2 armene. Tilknyttet 2-sidig 95 % KI for estimatene vil bli gitt. |
Opptil 30 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
OS, er definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Enhver pasient som ikke er kjent for å ha dødd på analysetidspunktet vil bli sensurert basert på den siste registrerte datoen da pasienten var kjent for å være i live.
|
Opptil 30 måneder
|
|
Objektiv responsrate (ORR) for pasient i den blindede delen av studien
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
ORR, er andelen pasienter med en fullstendig respons eller delvis respons som beste totalrespons.
|
Opptil 30 måneder
|
|
Best Total Response (BOR) for pasienten i den blindede delen av studien
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
BOR, beskrives som andelen av pasienter med en best samlet respons på komplett respons, delvis respons, stabil sykdom eller progressiv sykdom.
|
Opptil 30 måneder
|
|
Livskvalitet (QoL) for pasient i den blindede delen av studien
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
QoL, vil bli vurdert ved hjelp av EORTC QLQ-C30.
Poeng vil bli beregnet på hvert tidspunkt i henhold til scoringsmanualene.
Beskrivende statistikk vil bli brukt til å evaluere baseline-skårer og utvikling av skårer fra baseline til hvert tidspunkt.
Data vil bli sammenlignet mellom armene ved hjelp av studentens t-test.
|
Opptil 30 måneder
|
|
Pasientens toleranse for behandling
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
Sikkerheten vil hovedsakelig bli beskrevet på frekvensen av uønskede hendelser kodet ved bruk av vanlige toksisitetskriterier (NCI-CTCAE v5.0) grad.
Det vil bli gitt beskrivende statistikk for å karakterisere og vurdere pasienttoleranse for behandling.
Bivirkninger vil bli kodet i henhold til MedDRA®.
|
Opptil 30 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) Hos pasienter fra placeboarmen som byttet til den aktive behandlingsgruppen
Tidsramme: Opptil 30 måneder
|
OS, er definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Enhver pasient som ikke er kjent for å ha dødd på analysetidspunktet vil bli sensurert basert på den siste registrerte datoen da pasienten var kjent for å være i live.
|
Opptil 30 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mutasjonsprofil: KIT
Tidsramme: Inkludering
|
Bestemt av immunhistokjemi (arkivformalinfiksert parafininnstøpt tumorprøve)
|
Inkludering
|
|
Mutasjonsprofil: PDGFR
Tidsramme: Inkludering
|
Bestemt av immunhistokjemi (arkivformalinfiksert parafininnstøpt tumorprøve)
|
Inkludering
|
|
Farmakokinetiske egenskaper til lenvatinib for pasient i den blindede delen av studien
Tidsramme: Inkludering, dag 1 av sykluser 2, 3, 4, 5, opptil 12 måneder (28 dagers syklus)
|
Lavnivåer av lenvatinib
|
Inkludering, dag 1 av sykluser 2, 3, 4, 5, opptil 12 måneder (28 dagers syklus)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Axel LE CESNE, Ph, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Neoplasmer, bindevev og mykt vev
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Neoplasmer, bindevev
- Gastrointestinale stromale svulster
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Proteinkinasehemmere
- Lenvatinib
Andre studie-ID-numre
- ET18-291 - LENVAGIST
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .