Многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование II фазы эффективности ленватиниба у пациентов с местнораспространенной или метастатической ГИСО (желудочно-кишечная стромальная опухоль) после неэффективности приема иматиниба/сунитиниба (LENVAGIST)

Критерии включения:

I1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет на день согласия на участие в исследовании.

я2. Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз GIST.

I3. Заболевание должно быть местно-распространенным или метастатическим.

I4. Пациент, у которого ранее была неэффективность (прогрессирование заболевания и/или непереносимость) хотя бы иматиниба и сунитиниба.

Nota Bene: право на участие имеют пациенты, прошедшие более 2 предыдущих курсов противоопухолевого лечения.

I5. У пациента должны быть признаки поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1 (Приложение 2).

I6. У пациента должно быть подтверждено прогрессирование заболевания. I7. Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2 (Приложение 3).

I8. Пациент должен иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 Ги/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (5,6 ммоль/л) (субъекты могут не подвергаться переливанию крови в течение 7 дней после скрининговой оценки)
  • Тромбоциты ≥ 100 Дж/л

• Коагуляционная панель

  • Протромбиновое время (PT) или международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,2 X верхний предел нормы (ULN)
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,2 х ВГН Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянтной терапии.

• печеночный

  • Общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 X ВГН

• почечная

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) Или, если выше 1,5 мг/дл: расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  • Соотношение белка мочи к креатинину (UPC) < 1; Если UPC > 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь значение белка мочи за 24 часа <1 г.

I9. Пациент и его/ее партнер используют эффективную контрацепцию, как определено в Приложении 1.

I10. Понимание пациента и готовность к повторным посещениям. I11. Пациент охвачен медицинской страховкой. I12. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до проведения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

Е1. Пациент с задокументированной мутацией в экзоне 18 PDGFRA (замена D842V).

Е2. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

• Активная пептическая язва
• Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
• Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:
• Синдром мальабсорбции
• Большая резекция желудка или тонкой кишки.

Е3. Любая активная/неконтролируемая инфекция, включая известную инфекцию ВИЧ, гепатитом В или гепатитом С.

Е4. Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс с использованием формулы Базетта

Е5. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

• Кардиальная ангиопластика или стентирование
• Инфаркт миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Аортокоронарное шунтирование
• Симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Е6. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление: 150 мм рт.ст. / диастолическое артериальное давление: 90 мм рт.ст.).

Примечание. Пациенты с высоким артериальным давлением могут быть включены в исследование при условии, что артериальная гипертензия хорошо контролируется при стабильной дозе антигипертензивной терапии в течение как минимум 1 недели до начала приема ленватиниба).

Е7. Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными).

Е8. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза. Е9. Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды.

Е10. Клинически значимое кровохарканье в течение 8 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.

Е11. Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (географическое, социальное…), которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.

Е12. Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов, перечисленных в Разделе 6.3, в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.

Е13. Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > 1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.

Е14. Невозможность глотать E15. Любые противопоказания к применению Lenvima®, согласно краткому описанию характеристик продукта E16. Гиперчувствительность или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ленватинибом E17. Клинически значимое несвязанное системное заболевание (например, серьезная инфекция или серьезная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое может поставить под угрозу способность пациента переносить исследуемое лечение или может повлиять на процедуры или результаты исследования.

Е18. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста (Приложение 1) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения. Положительный анализ мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность. изучить препарат.

Е19. Пациент под опекой или попечительством.