RIPASA-pisteiden muuttaminen ja validointi akuutin umpilisäkkeen tulehduksen diagnosoimiseksi (MODRIS)

Johdanto Akuutti umpilisäkkeen tulehdus (AA) on yleisin kiireellistä leikkausta vaativa vatsan hätätilanne, ja sen preoperatiivinen kliininen diagnoosi on edelleen kiusallinen haaste. Useita kliinisiä ennustussääntöjä on kehitetty helpottamaan AA:n diagnosointia ja ennustamaan taudin vakavuutta. Siitä huolimatta on ollut kiistaa näiden elvytystoimenpiteiden hyödystä negatiivisten umpilisäkkeen poistomäärien ja -kustannusten vähentämisessä ja kirurgisten tulosten parantamisessa. Näistä Alvarado-pistemäärä on yleisimmin validoitu elvytys, jota seuraa Kalanin muokattu Alvarado-pistemäärä. Jälkimmäinen elvytys on käyttäjäystävällisempi ja lähes yhtä herkkä, vaikkakin vähemmän tarkka kuin alkuperäinen Alvaradon pistemäärä. Molemmat pisteet ovat kuitenkin hyödyllisempiä, kun niitä käytetään "sulkemaan pois" eikä "sääntöön" diagnostisena työkaluna, erityisesti hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla. Lisäksi vaikka lukuisat raportit ovat osoittaneet, että nämä pisteet ovat luotettavia kliinisiä ennustajia AA:lle länsimaissa, rinnakkaiset tutkimukset eivät onnistuneet toistamaan näitä tuloksia eri etnisissä populaatioissa. Tämä johtui osittain vaihteluista arvioitujen potilaiden ominaisuuksissa ja eri kliinikoiden vaihtelevista tulkinnoista eri olosuhteissa.

Erdem ja kollegat ovat äskettäin validoineet Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA) -pistemäärän, joka perustuu 15 kliiniseen ja laboratorioparametriin, ja sitä verrattiin kolmeen muuhun elvytystoimeen, mukaan lukien Alvarado-pisteet. RIPASA-pisteet esittivät korkeimman herkkyyden (100 %, raja-arvo 7,5), kun taas sen spesifisyys oli heikko (28 %). Pisteytysjärjestelmien diagnostiset tarkkuudet olivat kuitenkin lähes vertailukelpoisia. Äskettäisessä Frountzas et al. tekemässä meta-analyysissä, jossa kerättiin 12 tutkimuksen tietoja, RIPASA-pisteet osoittivat ylivoimaista herkkyyttä (94 % vs 69 %) ja käyrän alla olevaa pinta-alaa (AUC) (0,94 vs 0,79) ja alhaisempaa spesifisyyttä ( 55 % vs 77 %) Alvaradon pistemäärään verrattuna. Vielä tärkeämpää on, että kymmenen tämän analyysin 12 tutkimuksesta suoritettiin Aasian, Lähi-idän ja Latinalaisen Amerikan potilailla, ja ne osoittivat, että RIPASA-pisteet ylittivät jatkuvasti Alvaradon pistemäärän diagnostisen tarkkuuden ja herkkyyden suhteen. Toisaalta yhdessäkään tutkimuksessa ei ollut mukana afrikkalaisia ​​potilaita, ja vain kaksi tutkimusta suoritettiin länsimaisilla populaatioilla, mikä osoitti ristiriitaisia ​​tuloksia.

Tuore tutkimus on osoittanut, että luotettavimmat laboratorioparametrit AA:n diagnosoinnissa ovat ensisijaisesti "neutrofiilia" ja toissijaisesti "leukosytoosi". Siitä huolimatta kirjallisuudessa on ehdotettu erilaisia ​​raja-arvoja näille ennustajille. Hyvin suunnitellussa tulevassa sokkotutkimuksessa Dueholm et al. osoitti, että valkosolujen (WBC) kokonaismäärän (x 109/l) välinen kvartiilialue (25–75 %) "Ei umpilisäkettä" ja "umpilisäketulehdus" oli 7,1-11 vs. 11-16,3, vastaavasti. Neutrofiilien vastaavat luvut olivat 60-80 % ja 75-88 %. Kirjoittajat arvioivat testiyhdistelmien diagnostista arvoa ja osoittivat, että diagnostinen malli, jossa WBC > 11 (x 109/l) on raja-arvo, on tehokkain, negatiivisen ennustusarvon ollessa 98 %. Sitä vastoin Iyrik et ai. osoitti, että valkosolujen määrä 12 (x 109/l) ja neutrofiilit 73 % olivat optimaaliset raja-arvot "umpilisäkkeen" ja "ei umpilisäkkeen tulehduksen" erottamiseksi. On huomattava, että leukosytoosin raja-arvoa RIPASA-pisteissä ei ole selkeästi määritelty, eikä parametria "neutrofilia" ole mukana. Siksi ja nykyisen näytön valossa haluaisimme tehdä joitain muutoksia RIPASA-pisteisiin parantaaksemme spesifisyyttä ja tehdäksemme siitä yksinkertaisemman, toistettavan ja soveltuvan kiireisiin kliinisiin ympäristöihin.

Menetelmät Hypoteesi ja tavoitteet Hypoteesi on, että elvytystoimenpiteiden suorituskyvyn parempi ymmärtäminen suhteessa etnisiin eroihin voi parantaa niiden diagnostista arvoa ja sillä voi olla roolia tarpeettomien leikkausten välttämisessä, negatiivisen umpilisäkkeen poistoasteen vähentämisessä ja potilastulosten parantamisessa.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on kehittää modifikaatio RIPASA-pisteisiin Latinalaisen Amerikan väestössä ja ulkoisesti validoida modifioitu RIPASA (MODRIS) -pistemäärä 3 muussa etnisessä populaatiossa (eurooppalainen, afrikkalainen ja eteläaasialainen). Vertailun vuoksi analysoidaan myös alkuperäisten RIPASA- ja Alvarado-pisteiden suorituskyky.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

• Määrittää kunkin elvytystoimenpiteen spesifisyyden (kyky diagnosoida ei-umpilisäkkeen tulehdus) ja herkkyyden (kyky diagnosoida akuutti umpilisäkkeen tulehdus) vastaanottimen toimintakäyrän (ROC) optimaalisen raja-arvon perusteella.
• Määrittää kunkin elvytystoiminnan epäonnistumisasteen, joka määritellään "vähäriskiseen" ryhmään luokitelluista potilaista, joilla on umpilisäke (negatiivisen ennustusarvon käänteisluku).
• Arvioida leikkauksen jälkeisiä tuloksia, mukaan lukien negatiivinen umpilisäkkeen poistoprosentti, potilailla, jotka on luokiteltu "matalariskisiksi" kunkin elvytysehdotuksen mukaan. Tämän mukaisesti ehdotetaan algoritmia alhaisen riskin potilaiden hoitamiseksi kussakin etnisessä ryhmässä.

Tutkimusympäristö ja osallistujat Tässä tulevassa monikeskuskohorttitutkimuksessa opiskelijoiden rekrytointi tapahtuu osallistuvissa keskuksissa kuudessa maassa tutkimusjaksolla 1.11.2019-31.5.2020. Potilaat jaetaan alkuperämaan mukaan neljään etniseen ryhmään: Nigeriasta ja Sudanista peräisin olevat "afrikkalaiset", Meksikosta peräisin olevat "latinalaisamerikkalaiset", Intiasta ja Pakistanista peräisin olevat "etelaasialaiset" ja Espanjasta peräisin olevat "eurooppalaiset".

Etiikka ja tietoinen suostumus Tämä tutkimus on tehty Helsingin julistuksen mukaisesti. Tutkimukseen osallistuminen ei vastusta RIF-kipupotilaiden yleisestä kirurgisesta hoidosta suurempaa tai erilaista riskiä. Tietojen anonymiteetin varmistamiseksi päätietovastaava ei kerää potilastietoja. Tutkimusprotokollan hyväksyi tutkimusta koordinoivan keskuksen (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311) lääketieteellinen etiikkakomitea. Muissa maissa paikalliset johtavat tutkijat olivat vastuussa tutkimuksen eettisen komitean tai laitoksen hyväksynnän järjestämisestä paikallisesti, tapauksen mukaan. Tutkimus on rekisteröity ClinicalTrials.gov-sivustolle tietokanta (ID: NCT04207645).

Potilaiden hoito ja seuranta Tutkimusjakson aikana potilaiden leikkauspäätös riippuu kirurgin harkinnasta, kuvantamislöydöksistä tai molemmista, ei umpilisäkkeen pisteytystuloksista. Päätutkijoita lukuun ottamatta kaikki tiedonkeruussa mukana olevat tutkijat sokeutuvat kolmelle arvioitavalle CPR:lle. Tällä varmistetaan, että ennustajat arvioidaan sokeutuneena tulokseen. Potilaiden kliiniset tiedot kerätään prospektiivisesti alustavan arvioinnin yhteydessä käyttäen standardoituja tapausraporttilomakkeita. Näitä ovat demografiset tiedot, kliiniset löydökset, laboratoriotutkimukset, kuvantamistutkimukset, leikkauksen yksityiskohdat ja postoperatiivinen kulku. Kaikkia potilaita, myös niitä, joita hoidetaan konservatiivisesti, seurataan kuukauden ajan, jotta voidaan arvioida leikkauksen jälkeisten haittatapahtumien varalta tai vaativatko he seuraavan leikkauksen.

Potilaat jaetaan kahteen ryhmään: "Ei umpilisäkettä" -ryhmään kuuluvat potilaat, joita hoidetaan konservatiivisesti, joille on tehty negatiivinen umpilisäkkeen poisto tai joilla on jokin muu diagnoosi kuin AA, ja "Umpilisäkkeentulehdus" -ryhmään kuuluvat potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu AA.

Lyhyt keskuskysely:

Jokaisessa osallistuvassa keskuksessa konsulttikirurgi on suorittanut lyhyen kyselyn RIF-kipupotilaiden palvelun ominaisuuksista ja hoitoreitistä sairaalassa.

Määritelmät:

• Akuutti umpilisäkkeen tulehdus määritellään tiukasti akuutin tulehduksen esiintymiseksi eli polymorfonukleaariseksi infiltraatioksi umpilisäkkeen muscularis propriassa.
• Komplisoitunut umpilisäkkeen tulehdus: määritellään histologisesti tai leikkauksen aikana diagnosoiduksi gangrenoottiseksi umpilisäkkeeksi, rei'itettyksi umpilisäkkeeksi ja umpilisäkkeen tulehdukseksi, jossa on paise tai periappendikulaarinen massa.
• Negatiivinen virtsaanalyysi: punasolujen, valkosolujen tai bakteerien puuttuminen.
• 30 päivän haittatapahtumat: näitä ovat haavainfektio, vatsansisäinen/lantion paise, suunnittelematon postoperatiivinen kuvantaminen, uudelleeninterventio, takaisinotto tai odottamaton postoperatiivinen tapahtuma 30 päivän sisällä leikkauksesta indeksihoitoon tullessa.

Ennustajat muuttuvat:

• "Rovsingin kyltti" ja "ulkomaalainen kansallinen henkilökortti" puuttuu. Edellinen kliininen oire on subjektiivinen ja aikaa vievä, ja kirjoittajat ovat sisällyttäneet jälkimmäisen parametrin, koska suuri osa ulkomaalaisista ei saa ilmaista pääsyä lääketieteellisiin palveluihin hätätilanteissa. Nämä olosuhteet eivät sovellu moniin muihin maihin. Lisäksi "ulkomainen kansallinen henkilökortti" -parametrin jättäminen pois kahdesta aikaisemmasta tutkimuksesta ei vaikuttanut haitallisesti tuloksiin.
• Sisältää "neutrofiilien prosenttiosuuden" ennustajana uudessa elvytysjärjestelmässä, jolla on hyvä ennustearvo (0,91) kohtuullisella herkkyydellä (0,71). Oletamme, että tämä lisäys vahvistaa diagnostista tarkkuutta.
• MODRIS-pistemäärän muodostamiseen käytetään yhteensä 14 ehdokaspredikaattoria.

Otoskoon laskenta Tutkimuspopulaatio käsittää kehitys- ja sisäisen validointikohortin (Latinalaisamerikkalainen ryhmä) ja 3 ulkoista validointikohorttia (eurooppalaiset, Etelä-Aasialaiset ja Afrikan ryhmät). Jokaisessa neljästä ryhmästä otoskoon laskenta perustuu suunniteltuun välianalyysiin, joka suoritetaan tutkimuksen alussa ja johon osallistuu 200 ensimmäistä potilasta. Tämän sisäisen pilottitutkimuksen potilaat sisällytetään validointikohortteihin. Latinalaisen Amerikan ryhmässä lopullisten ehdokkaiden ennustajien määrä määritetään tapahtumien lukumäärän laskennan perusteella, ja tämän tarkoituksena on varmistaa, että tapahtumat muuttujaa kohden ovat yli 20. Jokaisessa ulkoisessa validointikohortissa käytetään binäärilogistiseen regressiomalliin perustuvaa algoritmia, jonka ovat äskettäin kuvanneet Palazon-Bru et al., arvioimaan vaaditun otoskoon MODRIS-pisteiden ulkoista validointia varten. Tämä menetelmä käyttää sileitä käyriä riskien luokittelun sijaan, mikä tarjoaa paremman tulosten validiteetin. Tutkimuksen tulosten perusteella on odotettavissa, että kunkin maantieteellisen alueen keskukset (5-11 keskustaa aluetta kohden) keräävät yhteensä 60-200 RIF-kipupotilasta kuukaudessa. Rekrytointia jatketaan kullakin alueella, kunnes arvioitu otoskoko on saavutettu.

Tilastollinen analyysi Tilastoanalyysi suoritetaan käyttämällä SPSS-versiota 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) ja R 3.5.1:tä (Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta). Tietojen normaali jakautuminen arvioidaan histogrammien visuaalisen tarkastuksen avulla. Normaalisti jakautuneet tiedot esitetään keskiarvona keskihajonnan kanssa (SD) ja ei-normaalijakauman tiedot esitetään mediaanina kvartiilivälillä (IQR). Kategoriset muuttujat esitetään lukuina ja suhteina. Ryhmien väliset vertailut suoritetaan käyttäen sekä parametrisia että ei-parametrisia testejä tarpeen mukaan. Kaksipuolinen merkitsevyystaso P < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Puuttuvat tiedot tutkitaan ja jos prosenttiosuus ylittää 10 %, suoritetaan monimuuttuja imputointi ketjutetuilla yhtälöillä.

MODRIS-pisteiden kehittäminen ja sisäinen validointi: neljä jatkuvaa ennustajaa (ikä, lämpötila, valkosolujen määrä ja neutrofiilien prosenttiosuus) muunnetaan peruskuutiosplineiksi näiden ennustajien toiminnallisen muodon määrittämiseksi tulosriskin suhteen. Kaikki ehdokkaat ennustajat, mukaan lukien kaikki jatkuvien ennustajien spline-muunnokset, sisällytetään logistiseen regressiomalliin ja sitten käytetään todennäköisyyssuhdetestiin (P < 0,25) perustuvaa taaksepäin eliminointimenetelmää lopullisten ennustajien valitsemiseksi. Lisäksi sukupuoli sisällytetään muuttujaksi ja vuorovaikutustermiksi kaikille oireille ja oireille. Malli mukautetaan pisteytysjärjestelmään käyttämällä Framingham Heart Study -metodologiaa. MODRIS-pisteet vahvistetaan sisäisesti bootstrap-tekniikalla 1000 satunnaisella näytteellä. Erottelu arvioidaan laskemalla vastaanottimen ja käyttäjän ominaiskäyrän alla oleva pinta-ala, kun taas kalibrointi saadaan rakentamalla sileitä käyriä.

Ulkoinen validointi: MODRIS-pisteet validoidaan ulkoisesti 3 etnisessä ryhmässä. Samanaikaisesti määritetään RIPASA- ja Alvarado-pisteiden erottelu, ja DeLong-testiä käytetään vertaamaan kolmen CPR:n AUC-arvojen eroa. ROC-analyysejä käytetään kunkin etnisen ryhmän kolmen CPR:n optimaalisen raja-arvon laskemiseen. Spesifisyys, herkkyys ja negatiivinen ennustearvo lasketaan myös. Optimaalisen raja-arvon perusteella potilaat jaetaan "pienen riskin" ja "suuren riskin" ryhmiin. Ihanteellinen elvytys saavuttaisi suurimman spesifisyyden säilyttäen samalla negatiivisen ennustusarvon ≥ 95 % alhaisen riskin ryhmässä. "Matalin riskin" ryhmien postoperatiivisia tuloksia verrataan elvytyshoitojen välillä. Lisäksi tehdään sukupuolikohtainen analyysi, jossa arvioidaan elvytystoimien tehokkuutta kussakin sukupuoliryhmässä.

Keskustelu Tämän tutkimuksen tarkoituksena on vahvistaa ulkoisesti MODRIS-pisteet ja verrata sitä alkuperäiseen RIPASA-pisteeseen ja laajalti käytettyyn Alvaradon pistemäärään kolmessa erillisessä etnisessä ryhmässä käyttämällä suurta, tulevaa kansainvälistä kohorttia. Vaikka useat aiemmat tutkimukset ovat validoineet kaksi jälkimmäistä elvytystapaa, useimmat olivat joko alitehoisia tai niillä oli retrospektiivinen suunnittelu.

Hiljattain Euroopassa tehdyssä monikeskustutkimuksessa, jossa vahvistettiin 12 elvytystä AA:lle, aikuisten umpilisäkkeen ja umpilisäkkeen tulehduksellisen vasteen (AIR) tulokset todettiin parhaiten suoriutuneiksi. Siitä huolimatta molemmat pisteet vaativat C-reaktiivisen proteiinin (CRP) mittauksen laskemiseensa. Emme sisällyttäneet CRP-tasoa MODRIS-pisteisiin, mikä tekee siitä erityisen hyödyllisen vähän resursseja vaativissa olosuhteissa, joissa on rajoitettu pääsy diagnostisiin tutkimuksiin. Vaikka se korreloi hyvin sairauden vaikeusasteen ja leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden kanssa, yhdellä CRP-lukemalla on vain vaatimaton positiivinen ennustekyky AA:lle, eikä sen sisällyttäminen lisätestiksi muokattuun Alvarado-pisteeseen ei parantanut pisteytysjärjestelmän diagnostista tarkkuutta. . Lisäksi MODRIS-pisteet säilyttävät RIPASA-pistemäärän edut, kuten se, että se vaatii laskennan vain yhdestä hetkestä, ei vaadi erityistä kliinistä kokemusta ja sisältää sukupuolitekijän, mikä varmistaa alhaisemman väärän positiivisen AA-asteen naisilla. verrattuna Alvaradon pistemäärään.

Vaikutukset kliiniseen käytäntöön Aiemmat raportit ovat osoittaneet, että AA:lla kehitysmaissa, joilla on rajalliset resurssit, on erilainen sairausprofiili kuin kehittyneissä maissa. Se liittyy pitkittyneisiin viivästyksiin lopullisessa kirurgisessa hoidossa, merkittävään sairastumiseen ja huonoon lopputulokseen, jotka johtuvat osittain paljon laajemmasta RIF-kivun erodiagnoosista kuin kehittyneissä maissa, mikä johtaa tilan varhaisen diagnoosin epäonnistumiseen. Toisessa näkökohdassa Scarborough et ai. verrattiin leikkauksen jälkeisiä tuloksia afrikkalais- ja valkoamerikkalaispotilailla, joille tehtiin umpilisäkkeen poisto AA:n vuoksi. Analyysi osoitti, että musta rotu liittyi itsenäisesti lisääntyneeseen vakavien ja yleisten postoperatiivisten komplikaatioiden ilmaantuvuuteen. Kirjoittajat ehdottivat, että mustat voivat kärsiä viiveestä joko umpilisäkkeen tulehduksen diagnosoinnissa tai hoidossa valkoisiin verrattuna. Useat kirjoittajat ovat kannattaneet kliinisiä ennustussääntöjä yhtenä ehdotetuista strategioista parantaa AA:n tuloksia helpottamalla nuorempien lääkäreiden kliinistä päätöksentekoa. Elvytyksen diagnostisen arvon optimointi eri etnisissä ryhmissä voi auttaa parantamaan AA-epäiltyjen potilaiden hoidon laatua ja turvallisuutta sekä hoidon tehokkuutta erityisesti afrikkalaisissa potilaissa ja resurssirajoitteisissa ympäristöissä.

Rajoitukset Tutkimuksen monikeskussuunnittelun ja eri keskuksissa olevien potilaiden vaihtelevan kliinisen ja laboratorioarvioinnin luonteen vuoksi aineistossa odotetaan esiintyvän tarkkailijoiden välistä vaihtelua, mikä voi vaikuttaa tutkimuksen sisäiseen validiteettiin. Tätä luontaista harhaa yritettiin kuitenkin minimoida rekrytoimalla keskuksia rajoitetuista maista, jotka todennäköisesti noudattavat samanlaista kliinistä AA:n hallintatapaa. Tiedonkeruu suoritetaan standardoiduilla lomakkeilla, jotka on suunniteltu täytettäväksi potilaan sängyn vieressä, jotta voidaan vähentää mittaus- ja palautusharhaa. Toinen tutkimuksen rajoitus on se, että seuranta on rajoitettu 30 päivään indeksisairaalaan saapumisen jälkeen. On mahdollista, että osalle potilaista, joita hoidetaan konservatiivisesti, voidaan myöhemmin tehdä umpilisäkkeen poisto joko muissa sairaaloissa tai 30 päivän seurannan jälkeen. Lisäksi, vaikka yritämme saavuttaa korkean tapauksen varmistustason, on mahdollista, että pieni määrä kelpoisia potilaita jää pois tutkimusjakson aikana.