Modificación y Validación del Score RIPASA para el Diagnóstico de Apendicitis Aguda (MODRIS)

Introducción La apendicitis aguda (AA) es la emergencia abdominal más común que requiere cirugía de emergencia, y su diagnóstico clínico preoperatorio sigue siendo un desafío inquietante. Se han desarrollado varias reglas de predicción clínica para facilitar el diagnóstico de AA y para predecir la gravedad de la enfermedad; sin embargo, ha habido controversia con respecto al beneficio de estas RCP para reducir las tasas y costos de apendicectomía negativa y mejorar los resultados quirúrgicos. Entre estos, el puntaje de Alvarado es la RCP validada con mayor frecuencia, seguida por el puntaje de Alvarado modificado de Kalan. La última RCP es más fácil de usar y casi igualmente sensible, aunque menos precisa que la puntuación original de Alvarado. Sin embargo, ambos puntajes son más útiles cuando se usan como herramientas de diagnóstico de "descarte" en lugar de "regla de aceptación", particularmente en pacientes mujeres en edad fértil. Además, aunque numerosos informes han demostrado que estas puntuaciones son predictores clínicos fiables de AA en los países occidentales, los estudios paralelos no lograron replicar estos resultados en diferentes poblaciones étnicas. Esto se atribuyó parcialmente a las variaciones en las características de los pacientes evaluados y la interpretación variable de las variables por parte de diferentes médicos en diferentes entornos.

Erdem y sus colegas validaron recientemente la puntuación Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), que se basa en 15 parámetros clínicos y de laboratorio, y la compararon con otras tres CPR, incluida la puntuación de Alvarado. El puntaje RIPASA presentó la mayor sensibilidad (100%, valor de corte de 7,5), mientras que tuvo poca especificidad (28%). Sin embargo, las precisiones diagnósticas de los sistemas de puntuación fueron casi comparables. En un metanálisis reciente realizado por Frountzas et al, que extrajo datos de 12 estudios, la puntuación RIPASA mostró una sensibilidad superior (94 % frente a 69 %) y un valor de área bajo la curva (AUC) (0,94 frente a 0,79), y una especificidad más baja ( 55% vs 77%) en comparación con la puntuación de Alvarado. Más importante aún, diez de los 12 estudios en este análisis se realizaron en pacientes de Asia, Medio Oriente y América Latina y demostraron que la puntuación RIPASA superó consistentemente a la puntuación de Alvarado en términos de sensibilidad y precisión diagnóstica. Por otro lado, ninguno de los estudios incluyó pacientes africanos, y solo dos estudios se realizaron en poblaciones occidentales, mostrando resultados contradictorios.

Un estudio reciente ha demostrado que los parámetros de laboratorio más fiables en el diagnóstico de la AA son principalmente la "neutrofilia" y en segundo lugar la "leucocitosis". No obstante, en la literatura se han sugerido diferentes valores de corte para estos predictores. En un ensayo ciego prospectivo bien diseñado, Dueholm et al. demostró que el rango intercuartílico (25%-75%) del recuento total de glóbulos blancos (WBC) (x 109/ l) para "Sin apendicitis" y "Apendicitis" fue 7,1-11 frente a 11-16,3, respectivamente. Las cifras correspondientes para los neutrófilos fueron 60-80 % y 75-88 %, respectivamente. Los autores evaluaron el valor diagnóstico de las combinaciones de pruebas e indicaron que un modelo de diagnóstico que usa WBC > 11 (x 109/l) como valor de corte tiene la mayor eficiencia, con un valor predictivo negativo del 98 %. Por el contrario, Iyrik et al. mostró que el recuento de WBC de 12 (x 109/ l) y los neutrófilos de 73% fueron los valores de corte óptimos para discriminar entre "Apendicitis" y "No apendicitis". Cabe destacar que el valor de corte para la leucocitosis en la puntuación RIPASA no está claramente definido y el parámetro "neutrofilia" no está incluido. Por lo tanto, ya la luz de la evidencia actual, nos gustaría introducir algunas modificaciones en la puntuación RIPASA para mejorar la especificidad y hacerla más simple, reproducible y aplicable a entornos clínicos con mucho trabajo.

Métodos Hipótesis y objetivos La hipótesis es que una mejor comprensión de la realización de RCP en relación con las diferencias étnicas puede mejorar su valor diagnóstico y puede contribuir a evitar operaciones innecesarias, reducir la tasa de apendicectomía negativa y mejorar los resultados de los pacientes.

El objetivo principal de este estudio es desarrollar una modificación de la puntuación RIPASA en una población latinoamericana y validar externamente la puntuación RIPASA modificada (MODRIS) en otras 3 poblaciones étnicas (europea, africana y del sur de Asia). A modo de comparación, también se analizará el desempeño de los puntajes originales de RIPASA y Alvarado.

Los objetivos secundarios son:

• Determinar la especificidad (la capacidad de diagnosticar la no apendicitis) y la sensibilidad (la capacidad de diagnosticar la apendicitis aguda) de cada RCP, en función del punto de corte óptimo en la curva característica operativa del receptor (ROC).
• Determinar la tasa de fracaso de cada RCP, definida como la proporción de pacientes estratificados en el grupo de "bajo riesgo" que sí presentan apendicitis (recíproco del valor predictivo negativo).
• Evaluar los resultados posoperatorios, incluida la tasa de apendicectomía negativa, en pacientes clasificados como de "bajo riesgo" por cada RCP. En consecuencia, se propondrá un algoritmo para el manejo de pacientes de bajo riesgo en cada grupo étnico.

Entorno del estudio y participantes Para este estudio prospectivo de cohortes multicéntrico, el reclutamiento de los sujetos del estudio se llevará a cabo en los centros participantes en 6 países durante el período de estudio del 1 de noviembre de 2019 al 31 de mayo de 2020. Los pacientes serán estratificados según el país de origen en cuatro grupos étnicos: "africanos" originarios de Nigeria y Sudán, "latinoamericanos" originarios de México, "surasiáticos" originarios de India y Pakistán, y "europeos" originarios de España.

Ética y consentimiento informado Este estudio se lleva a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. La participación en el estudio no opone un riesgo mayor o diferente al tratamiento quirúrgico general de los pacientes con dolor en RIF. Para garantizar el anonimato de los datos, el administrador de datos principal no recopilará información identificable del paciente. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética médica del centro coordinador del ensayo (Hospital Universitario de Soba, Sudán, ID: 201903311). En otros países, los investigadores principales locales eran responsables de organizar el comité de ética de la investigación o la aprobación institucional a nivel local, según correspondiera. El estudio ha sido registrado en ClinicalTrials.gov base de datos (ID: NCT04207645).

Manejo y seguimiento del paciente Durante el período de estudio, la decisión de operar a los pacientes dependerá del juicio del cirujano, los hallazgos de las imágenes o ambos, y no de los resultados de la puntuación de apendicitis. Con la excepción de los investigadores principales, todos los investigadores que participen en la recopilación de datos no conocerán los tres CPR que se están evaluando. Esto es para asegurar que los predictores se evalúen cegados al resultado. Los datos clínicos de los pacientes se recopilarán prospectivamente durante la evaluación inicial utilizando formularios estandarizados de informes de casos. Estos incluyen datos demográficos, hallazgos clínicos, investigaciones de laboratorio, estudios de imágenes, detalles operativos y curso posoperatorio. Todos los pacientes, incluidos los que se manejan de forma conservadora, serán seguidos durante 1 mes para evaluar los eventos adversos posoperatorios o si requirieron una operación posterior.

Los pacientes se dicotomizarán en dos grupos: el grupo "Sin apendicitis" comprende pacientes que se manejan de manera conservadora, se sometieron a apendicectomía negativa o tienen diagnósticos distintos de AA, y el grupo "Apendicitis" comprende pacientes que tienen AA confirmada histológicamente.

Breve encuesta del centro:

En cada centro participante, un cirujano consultor ha completado una breve encuesta sobre las características del servicio y la vía clínica de manejo de los pacientes con dolor en la FID en su hospital.

Definiciones:

• La apendicitis aguda se define estrictamente como la presencia de inflamación aguda, es decir, infiltración polimorfonuclear en la muscularis propria del apéndice.
• Apendicitis complicada: definida como apendicitis gangrenosa diagnosticada histológicamente o intraoperatoriamente, apendicitis perforada y apendicitis con absceso o masa periapendicular.
• Análisis de orina negativo: ausencia de glóbulos rojos, glóbulos blancos o bacterias.
• Eventos adversos a los 30 días: estos incluyen infección de la herida, absceso intraabdominal/pélvico, imágenes posoperatorias no programadas, reintervención, readmisión o evento posoperatorio adverso inesperado dentro de los 30 días posteriores a la cirugía en el ingreso índice.

Los predictores cambian:

• Omisión del "signo de Rovsing" y del "carné de identidad de extranjero". El primer signo clínico es subjetivo y requiere mucho tiempo, y el último parámetro ha sido incluido por los autores debido a que existe un alto porcentaje de extranjeros que no tienen acceso gratuito a los servicios médicos en situaciones de emergencia. Estas circunstancias no son aplicables a muchos otros países. Además, la omisión del parámetro "documento nacional de identidad extranjero" en dos estudios anteriores no afectó negativamente los resultados.
• Incluir el "porcentaje de neutrófilos" como predictor en la nueva RCP, que tiene un buen valor predictivo (0,91), con una sensibilidad regular (0,71). Nuestra hipótesis es que esta adición reforzará la precisión del diagnóstico.
• Se utilizará un total de 14 predictores candidatos para construir la puntuación MODRIS.

Cálculo del tamaño de la muestra La población de estudio comprende una cohorte de desarrollo y validación interna (grupo latinoamericano) y 3 cohortes de validación externa (grupos europeos, sudasiáticos y africanos). En cada uno de los 4 grupos, el cálculo del tamaño de la muestra se basará en un análisis intermedio planificado que se llevará a cabo al comienzo del ensayo e involucrará a los primeros 200 pacientes. Los pacientes de este estudio piloto interno se incluirán en las cohortes de validación. En el grupo latinoamericano, el número de predictores candidatos finales se determinará con base en el cálculo del número de eventos, y esto es para verificar una tasa de eventos por variable superior a 20. En cada una de las cohortes de validación externa, se utilizará un algoritmo basado en un modelo de regresión logística binaria, descrito recientemente por Palazon-Bru et al., para estimar el tamaño de muestra necesario para la validación externa de la puntuación MODRIS. Este método utiliza curvas suaves en lugar de categorización de riesgo, lo que proporciona una mayor validez a los resultados. Según los resultados de la encuesta, se anticipa que los centros en cada región geográfica (5-11 centros por región) captarán un total de 60-200 pacientes con dolor RIF por mes. El reclutamiento continuará en cada región hasta que se alcance el tamaño de muestra estimado.

Análisis estadístico El análisis estadístico se realizará con SPSS versión 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, EE. UU.) y R 3.5.1 (Fundación para la Computación Estadística, Viena, Austria). La distribución normal de los datos se evaluará mediante la inspección visual de los histogramas. Los datos con distribución normal se presentarán como media con desviación estándar (DE) y los datos con distribución no normal se presentarán como mediana con rango intercuartílico (RIC). Las variables categóricas se presentarán como conteos y proporciones. Las comparaciones entre grupos se realizarán mediante pruebas paramétricas y no paramétricas, según corresponda. Un nivel de significación bilateral de P < 0,05 se considerará estadísticamente significativo. Se explorarán los datos faltantes y si el porcentaje supera el 10 % se realizará una imputación multivariante con ecuaciones encadenadas.

Desarrollo y validación interna de la puntuación MODRIS: cuatro predictores continuos (edad, temperatura, recuento de glóbulos blancos y porcentaje de neutrófilos) se transformarán en splines cúbicos básicos para determinar la forma funcional de estos predictores con respecto al riesgo de resultado. Todos los predictores candidatos, incluidas todas las transformaciones splines de los predictores continuos, se incluirán en un modelo de regresión logística y luego se aplicará un método de eliminación hacia atrás basado en la prueba de razón de verosimilitud (P < 0,25) para seleccionar los predictores finales. Además, se incluirá el género como variable y término de interacción para todos los síntomas y signos. El modelo se adaptará a un sistema de puntuación utilizando la metodología Framingham Heart Study. La puntuación MODRIS se validará internamente mediante una técnica de arranque con 1000 muestras aleatorias. La discriminación se evaluará mediante el cálculo del área bajo la curva característica receptor-operador, mientras que la calibración se obtendrá mediante la construcción de curvas suaves.

Validación externa: la puntuación MODRIS será validada externamente en 3 grupos étnicos. Simultáneamente, se determinará la discriminación de los puntajes de RIPASA y Alvarado, y se utilizará la prueba de DeLong para comparar la diferencia entre las AUC de los 3 CPR. Los análisis ROC se utilizarán para calcular el valor de corte óptimo para los 3 CPR en cada grupo étnico. También se calculará la especificidad, la sensibilidad y el valor predictivo negativo. Según el valor de corte óptimo, los pacientes se estratificarán en grupos de "riesgo bajo" y "riesgo alto". Una RCP ideal lograría la mayor especificidad manteniendo un valor predictivo negativo de ≥ 95 % en el grupo de bajo riesgo. Los resultados postoperatorios de los grupos de "bajo riesgo" se compararán entre RCP. Además, se llevará a cabo un análisis específico de género para evaluar el desempeño de los CPR en cada grupo de género.

Discusión El estudio actual tiene como objetivo validar externamente el puntaje MODRIS y compararlo con el RIPASA original y el puntaje Alvarado ampliamente utilizado en 3 grupos étnicos distintos, utilizando una gran cohorte internacional prospectiva. Aunque varios estudios previos han validado las dos últimas RCP, la mayoría carecía de poder estadístico o tenía un diseño retrospectivo.

En un estudio multicéntrico reciente en Europa que validó 12 CPR para AA, se encontró que las puntuaciones de Apendicitis en adultos y Respuesta inflamatoria de apendicitis (AIR) fueron las de mejor desempeño. No obstante, ambos puntajes requieren la medición de la proteína C reactiva (PCR) para su cálculo. No incluimos el nivel de CRP en el puntaje MODRIS, lo que lo hace particularmente útil en entornos de bajos recursos con acceso limitado a investigaciones diagnósticas. Aunque se correlaciona bien con la gravedad de la enfermedad y las complicaciones posoperatorias, una sola lectura de PCR tiene solo una modesta capacidad predictiva positiva para AA, y su incorporación como prueba complementaria en la puntuación de Alvarado modificada no mejoró la precisión diagnóstica del sistema de puntuación. . Además, la puntuación MODRIS mantiene las ventajas de la puntuación RIPASA, ya que requiere el cálculo en un único momento, no requiere experiencia clínica especial e incluye el factor de género, lo que garantiza una menor tasa de falsos positivos de AA en mujeres. pacientes en comparación con la puntuación de Alvarado.

Implicaciones para la práctica clínica Informes anteriores han indicado que la AA en países en desarrollo con recursos limitados tiene un perfil de enfermedad diferente en comparación con el descrito en el mundo desarrollado. Se asocia con demoras prolongadas para la atención quirúrgica definitiva, morbilidad significativa y malos resultados, que se atribuyen en parte a una gama mucho más amplia de diagnósticos diferenciales de dolor RIF que en el mundo desarrollado, lo que resulta en una falla en el diagnóstico temprano de la afección. En otro aspecto, Scarborough et al. compararon los resultados postoperatorios de pacientes afroamericanos y blancos americanos sometidos a apendicectomía por AA. El análisis mostró que la raza negra se asoció de forma independiente con una mayor incidencia de complicaciones postoperatorias graves y generales. Los autores sugirieron que los negros pueden sufrir un retraso en el diagnóstico o el tratamiento de la apendicitis en relación con los blancos. Varios autores han defendido las reglas de predicción clínica como una de las estrategias sugeridas para mejorar los resultados de la AA al facilitar la toma de decisiones clínicas entre los médicos jóvenes. Optimizar el valor diagnóstico de las RCP en diferentes grupos étnicos puede ayudar a mejorar la calidad y la seguridad de la atención y la eficacia del manejo de pacientes con sospecha de AA, particularmente en pacientes africanos y en entornos con recursos limitados.

Limitaciones Por la naturaleza misma del diseño multicéntrico del estudio y la evaluación clínica y de laboratorio variable de los pacientes en diferentes centros, se espera que se presente variabilidad entre observadores en el conjunto de datos y esto puede afectar la validez interna del estudio. Sin embargo, se hicieron esfuerzos para minimizar este sesgo inherente reclutando centros de un número limitado de países, que probablemente sigan una vía clínica similar de manejo de la AA. La recolección de datos se llevará a cabo mediante formularios estandarizados diseñados para ser completados junto a la cama del paciente, para reducir el sesgo de medición y recuerdo. Otra limitación del estudio es que el seguimiento se limita a 30 días después del ingreso hospitalario índice. Es posible que una proporción de pacientes que reciben tratamiento conservador se sometan posteriormente a una apendicectomía en otros hospitales o más allá de los 30 días de seguimiento. Además, aunque estamos tratando de lograr altos niveles de verificación de casos, es posible que se pierda un pequeño número de pacientes elegibles durante el período de estudio.