Modyfikacja i walidacja wyniku RIPASA w diagnostyce ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (MODRIS)

Wprowadzenie Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego (AA) jest najczęstszym stanem nagłym w jamie brzusznej wymagającym pilnej operacji, a jego przedoperacyjna diagnostyka kliniczna pozostaje irytującym wyzwaniem. Opracowano kilka klinicznych zasad prognozowania, aby ułatwić diagnozę AA i przewidzieć ciężkość choroby, niemniej jednak pojawiły się kontrowersje dotyczące korzyści z tych RKO w zmniejszaniu odsetka i kosztów negatywnych wyrostków robaczkowych oraz poprawie wyników chirurgicznych. Wśród nich ocena Alvarado jest najczęściej zatwierdzaną resuscytacją krążeniowo-oddechową, a następnie zmodyfikowana skala Alvarado Kalana. Ta ostatnia resuscytacja jest bardziej przyjazna dla użytkownika i prawie równie czuła, choć mniej dokładna niż oryginalna ocena Alvarado. Obie skale są jednak bardziej przydatne, gdy stosuje się je jako narzędzia diagnostyczne „wykluczające”, a nie „zakładające”, zwłaszcza u pacjentek w wieku rozrodczym. Co więcej, chociaż liczne raporty wykazały, że te wyniki są wiarygodnymi predyktorami klinicznymi dla AA w krajach zachodnich, równoległe badania nie zdołały powtórzyć tych wyników w różnych populacjach etnicznych. Zostało to częściowo przypisane różnicom w charakterystyce ocenianych pacjentów i zróżnicowanej interpretacji zmiennych przez różnych klinicystów w różnych warunkach.

Wynik Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), który opiera się na 15 parametrach klinicznych i laboratoryjnych, został niedawno zatwierdzony przez Erdema i współpracowników i porównany z innymi trzema CPR, w tym z wynikiem Alvarado. Wynik RIPASA charakteryzował się najwyższą czułością (100%, wartość odcięcia 7,5), natomiast miał słabą specyficzność (28%). Dokładność diagnostyczna systemów punktacji była jednak prawie porównywalna. W niedawnej metaanalizie przeprowadzonej przez Frountzasa i wsp., zbierającej dane z 12 badań, wynik RIPASA wykazał wyższą czułość (94% vs 69%) i wartość pola pod krzywą (AUC) (0,94 vs 0,79) oraz niższą specyficzność ( 55% vs 77%) w porównaniu z wynikiem Alvarado. Co ważniejsze, dziesięć z 12 badań w tej analizie przeprowadzono u pacjentów z Azji, Bliskiego Wschodu i Ameryki Łacińskiej i wykazano, że wynik RIPASA konsekwentnie przewyższa wynik Alvarado pod względem dokładności diagnostycznej i czułości. Z drugiej strony żadne z badań nie obejmowało pacjentów z Afryki, a tylko dwa badania przeprowadzono w populacjach zachodnich, wykazując sprzeczne wyniki.

Niedawne badania wykazały, że najbardziej wiarygodnymi parametrami laboratoryjnymi w diagnostyce AA są przede wszystkim „neutrofilia”, aw drugiej kolejności „leukocytoza”. Niemniej jednak w literaturze sugerowano różne wartości odcięcia dla tych predyktorów. W dobrze zaprojektowanym prospektywnym badaniu z ślepą próbą Dueholm i in. wykazali, że rozstęp międzykwartylowy (25%-75%) całkowitej liczby krwinek białych (WBC) (x 109/ l) dla „Brak zapalenia wyrostka robaczkowego” i „Zapalenie wyrostka robaczkowego” wynosił 7,1-11 vs 11-16,3, odpowiednio. Odpowiednie wartości dla neutrofili wynosiły odpowiednio 60-80% i 75-88%. Autorzy ocenili wartość diagnostyczną kombinacji testów i wskazali, że model diagnostyczny przyjmujący WBC > 11 (x 109/ l) jako wartość odcięcia ma najwyższą skuteczność, z ujemną wartością predykcyjną 98%. Z kolei Iyrik i in. wykazali, że liczba białych krwinek wynosząca 12 (x 109/ l) i neutrofili wynosząca 73% były optymalnymi wartościami odcięcia do rozróżnienia między „zapaleniem wyrostka robaczkowego” a „bez zapalenia wyrostka robaczkowego”. Warto zauważyć, że wartość odcięcia dla leukocytozy w wyniku RIPASA nie jest jasno określona, ​​a parametr „neutrofilia” nie jest uwzględniony. Dlatego też, w świetle obecnych dowodów, chcielibyśmy wprowadzić pewne modyfikacje do wyniku RIPASA, aby poprawić specyficzność i uczynić go prostszym, powtarzalnym i możliwym do zastosowania w ruchliwych warunkach klinicznych.

Metody Hipoteza i cele Hipoteza jest taka, że ​​lepsze zrozumienie skuteczności resuscytacji krążeniowo-oddechowej w odniesieniu do różnic etnicznych może poprawić ich wartość diagnostyczną i może odgrywać rolę w unikaniu zbędnych operacji, zmniejszaniu odsetka negatywnych wycinków wyrostka robaczkowego i poprawie wyników pacjentów.

Głównym celem tego badania jest opracowanie modyfikacji wyniku RIPASA w populacji latynoamerykańskiej oraz zewnętrzna walidacja zmodyfikowanego wyniku RIPASA (MODRIS) w 3 innych populacjach etnicznych (europejskiej, afrykańskiej i południowoazjatyckiej). Dla porównania przeanalizowane zostaną również wyniki oryginalnych wyników RIPASA i Alvarado.

Cele drugorzędne to:

• Aby określić specyficzność (możliwość rozpoznania innego niż zapalenie wyrostka robaczkowego) i czułość (możliwość zdiagnozowania ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego) każdej resuscytacji krążeniowo-oddechowej na podstawie optymalnego punktu odcięcia na krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC).
• Aby określić wskaźnik niepowodzeń dla każdej RKO, zdefiniowany jako odsetek pacjentów stratyfikowanych do grupy „niskiego ryzyka”, którzy mają zapalenie wyrostka robaczkowego (odwrotność ujemnej wartości predykcyjnej).
• Ocena wyników pooperacyjnych, w tym wskaźnika ujemnych wyrostków robaczkowych, u pacjentów sklasyfikowanych jako „niskiego ryzyka” w ramach każdej resuscytacji krążeniowo-oddechowej. W związku z tym zostanie zaproponowany algorytm postępowania z pacjentami niskiego ryzyka w każdej grupie etnicznej.

Miejsce badania i uczestnicy W przypadku tego prospektywnego wieloośrodkowego badania kohortowego rekrutacja uczestników badania odbędzie się w uczestniczących ośrodkach w 6 krajach w okresie badania od 1 listopada 2019 r. do 31 maja 2020 r. Pacjenci zostaną podzieleni według kraju pochodzenia na cztery grupy etniczne: „afrykańską” pochodzącą z Nigerii i Sudanu, „latynoamerykańską” pochodzącą z Meksyku, „południowoazjatycką” pochodzącą z Indii i Pakistanu oraz „europejską” pochodzącą z Hiszpanii.

Etyka i świadoma zgoda Badanie to jest prowadzone zgodnie z deklaracją helsińską. Udział w badaniu nie niesie ze sobą ryzyka większego lub odmiennego od ogólnego leczenia chirurgicznego pacjentów z bólem RIF. Aby zapewnić anonimowość danych, główny administrator danych nie gromadzi żadnych informacji umożliwiających identyfikację pacjenta. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyki medycznej ośrodka koordynującego badanie (Szpital Uniwersytecki Soba, Sudan, ID: 201903311). W innych krajach lokalni badacze wiodący byli odpowiedzialni za zorganizowanie komisji ds. etyki badań lub zatwierdzenia instytucji na szczeblu lokalnym, zależnie od potrzeb. Badanie zostało zarejestrowane w ClinicalTrials.gov baza danych (identyfikator: NCT04207645).

Postępowanie z pacjentem i obserwacja W okresie badania decyzja o operacji pacjenta będzie zależała od oceny chirurga, wyników badań obrazowych lub obu, a nie od wyniku oceny zapalenia wyrostka robaczkowego. Z wyjątkiem głównych badaczy, wszyscy badacze zaangażowani w gromadzenie danych nie będą świadomi trzech ocenianych resuscytacji krążeniowo-oddechowych. Ma to na celu zapewnienie, że predyktory są oceniane bez uwzględnienia wyniku. Dane kliniczne pacjentów będą prospektywnie gromadzone podczas wstępnej oceny przy użyciu standardowych formularzy opisów przypadków. Obejmują one dane demograficzne, wyniki kliniczne, badania laboratoryjne, badania obrazowe, szczegóły operacji i przebieg pooperacyjny. Wszyscy pacjenci, w tym ci, którzy są leczeni zachowawczo, będą obserwowani przez 1 miesiąc, aby ocenić, czy nie wystąpiły pooperacyjne zdarzenia niepożądane lub czy wymagali kolejnej operacji.

Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy: grupa „bez zapalenia wyrostka robaczkowego” obejmuje pacjentów leczonych zachowawczo, poddanych wycięciu wyrostka robaczkowego z wynikiem negatywnym lub z rozpoznaniem innym niż AA, a grupa „zapalenie wyrostka robaczkowego” obejmuje pacjentów z potwierdzonym histologicznie AA.

Krótka ankieta centrum:

W każdym uczestniczącym ośrodku chirurg-konsultant wypełnił krótką ankietę dotyczącą charakterystyki usług i ścieżki klinicznej leczenia pacjentów z bólem RIF w ich szpitalu.

definicje:

• Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest ściśle definiowane jako obecność ostrego stanu zapalnego, czyli nacieku wielojądrzastego w mięśniówce właściwej wyrostka robaczkowego.
• Powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego: definiowane jako rozpoznane histologicznie lub śródoperacyjnie zgorzelinowe zapalenie wyrostka robaczkowego, perforowane zapalenie wyrostka robaczkowego oraz zapalenie wyrostka robaczkowego z ropniem lub guzem okołowyrostkowym.
• Negatywny wynik badania moczu: brak krwinek czerwonych, białych krwinek lub bakterii.
• 30-dniowe zdarzenia niepożądane: obejmują one zakażenie rany, ropień w jamie brzusznej/miednicy, nieplanowane pooperacyjne badania obrazowe, ponowną interwencję, ponowną interwencję lub nieoczekiwane niepożądane zdarzenie pooperacyjne w ciągu 30 dni od operacji przy przyjęciu do indeksu.

Zmiana predyktorów:

• Pominięcie „znaku Rovsinga” i „dowodu tożsamości cudzoziemca”. Pierwszy z objawów klinicznych jest subiektywny i czasochłonny, drugi parametr został uwzględniony przez autorów ze względu na wysoki odsetek cudzoziemców, którzy nie mają swobodnego dostępu do świadczeń medycznych w warunkach nagłych. Okoliczności te nie mają zastosowania do wielu innych krajów. Ponadto pominięcie parametru „dowód osobisty cudzoziemca” w dwóch poprzednich badaniach nie wpłynęło negatywnie na wyniki.
• Uwzględnienie „odsetka neutrofili” jako czynnika prognostycznego w nowej CPR, która ma dobrą wartość predykcyjną (0,91) i odpowiednią czułość (0,71). Stawiamy hipotezę, że to dodanie zwiększy dokładność diagnostyczną.
• Łącznie 14 potencjalnych predyktorów zostanie wykorzystanych do skonstruowania wyniku MODRIS.

Obliczanie wielkości próby Badana populacja składa się z kohorty rozwojowej i walidacji wewnętrznej (grupa latynoamerykańska) oraz 3 kohort walidacji zewnętrznej (grupy europejskie, południowoazjatyckie i afrykańskie). W każdej z 4 grup obliczenie wielkości próby będzie oparte na zaplanowanej analizie pośredniej, która zostanie przeprowadzona na początku badania i obejmie pierwszych 200 pacjentów. Pacjenci biorący udział w tym wewnętrznym badaniu pilotażowym zostaną włączeni do kohort walidacyjnych. W grupie latynoamerykańskiej liczba ostatecznych kandydatów na predyktorów zostanie określona na podstawie obliczenia liczby zdarzeń, a ma to na celu zweryfikowanie wskaźnika zdarzeń na zmienną większego niż 20. W każdej z zewnętrznych kohort walidacyjnych algorytm oparty na binarnym modelu regresji logistycznej, niedawno opisany przez Palazon-Bru i in., zostanie użyty do oszacowania wymaganej wielkości próby do zewnętrznej walidacji wyniku MODRIS. Ta metoda wykorzystuje gładkie krzywe zamiast kategoryzacji ryzyka, zapewniając w ten sposób większą trafność wyników. Na podstawie wyników ankiety przewiduje się, że ośrodki w każdym regionie geograficznym (5-11 ośrodków na region) będą przyjmować łącznie 60-200 pacjentów z bólem RIF miesięcznie. Rekrutacja będzie kontynuowana w każdym regionie do momentu osiągnięcia szacowanej wielkości próby.

Analiza statystyczna Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) i R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria). Rozkład normalny danych zostanie oceniony za pomocą wizualnej oceny histogramów. Dane o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnia z odchyleniem standardowym (SD), a dane o rozkładzie innym niż normalny zostaną przedstawione jako mediana z rozstępem międzykwartylowym (IQR). Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako liczebności i proporcje. Porównania między grupami zostaną przeprowadzone przy użyciu odpowiednio testów parametrycznych i nieparametrycznych. Dwustronny poziom istotności P < 0,05 zostanie uznany za istotny statystycznie. Brakujące dane zostaną zbadane, a jeśli odsetek przekroczy 10%, zostanie przeprowadzona imputacja wielowymiarowa z równaniami łańcuchowymi.

Opracowanie i wewnętrzna walidacja wyniku MODRIS: cztery ciągłe predyktory (wiek, temperatura, liczba białych krwinek i procent neutrofili) zostaną przekształcone w podstawowe krzywe sześcienne w celu określenia funkcjonalnej postaci tych predyktorów w odniesieniu do ryzyka końcowego. Wszystkie predyktory kandydujące, w tym wszystkie transformacje splajnów predyktorów ciągłych, zostaną włączone do modelu regresji logistycznej, a następnie do wybrania ostatecznych predyktorów zostanie zastosowana metoda eliminacji wstecznej oparta na teście ilorazu wiarygodności (P < 0,25). Ponadto płeć zostanie uwzględniona jako zmienna i termin interakcji dla wszystkich objawów podmiotowych i podmiotowych. Model zostanie dostosowany do systemu scoringowego z wykorzystaniem metodologii Framingham Heart Study. Wynik MODRIS zostanie zweryfikowany wewnętrznie za pomocą techniki bootstrap z 1000 losowych próbek. Dyskryminacja zostanie oceniona poprzez obliczenie powierzchni pod krzywą charakterystyki odbiornik-operator, natomiast kalibracja zostanie uzyskana poprzez konstrukcję gładkich krzywych.

Walidacja zewnętrzna: wynik MODRIS zostanie zweryfikowany zewnętrznie w 3 grupach etnicznych. Jednocześnie zostanie określona dyskryminacja wyników RIPASA i Alvarado, a test DeLonga zostanie użyty do porównania różnicy między AUC 3 CPR. Analizy ROC zostaną wykorzystane do obliczenia optymalnej wartości odcięcia dla 3 CPR w każdej grupie etnicznej. Obliczona zostanie również specyficzność, czułość i ujemna wartość predykcyjna. Na podstawie optymalnej wartości odcięcia pacjenci zostaną podzieleni na grupy „niskiego ryzyka” i „wysokiego ryzyka”. Idealna resuscytacja krążeniowo-oddechowa zapewniłaby najwyższą swoistość przy zachowaniu ujemnej wartości predykcyjnej ≥ 95% w grupie niskiego ryzyka. Wyniki pooperacyjne grup „niskiego ryzyka” zostaną porównane między resuscytacją krążeniowo-oddechową. Ponadto zostanie przeprowadzona analiza uwzględniająca płeć w celu oceny skuteczności resuscytacji krążeniowo-oddechowej w każdej grupie płci.

Dyskusja Obecne badanie ma na celu zewnętrzną weryfikację wyniku MODRIS i porównanie go z oryginalną skalą RIPASA i szeroko stosowaną skalą Alvarado w 3 różnych grupach etnicznych, z wykorzystaniem dużej, prospektywnej kohorty międzynarodowej. Chociaż kilka wcześniejszych badań potwierdziło poprawność dwóch ostatnich resuscytacji krążeniowo-oddechowych, większość z nich miała niewystarczającą moc lub miała projekt retrospektywny.

W niedawnym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Europie, w którym walidowano 12 resuscytacji krążeniowo-oddechowych w przypadku AA, wyniki dotyczące zapalenia wyrostka robaczkowego u dorosłych i odpowiedzi zapalnej wyrostka robaczkowego (AIR) okazały się najlepsze. Niemniej jednak oba wyniki wymagają pomiaru białka C-reaktywnego (CRP) w celu ich obliczenia. Nie uwzględniliśmy poziomu CRP w skali MODRIS, co czyni ją szczególnie przydatną w warunkach o niskim poziomie zasobów i ograniczonym dostępie do badań diagnostycznych. Chociaż dobrze koreluje z ciężkością choroby i powikłaniami pooperacyjnymi, pojedynczy odczyt CRP ma jedynie niewielką dodatnią zdolność predykcyjną dla AA, a jego włączenie jako testu pomocniczego w zmodyfikowanej skali Alvarado nie poprawiło dokładności diagnostycznej systemu punktacji . Co więcej, skala MODRIS zachowuje zalety skali RIPASA, ponieważ wymaga obliczenia tylko w jednym momencie, nie wymaga specjalnego doświadczenia klinicznego i uwzględnia czynnik płci, zapewniając w ten sposób niższy odsetek wyników fałszywie dodatnich AA u kobiet pacjentów w porównaniu do wyniku Alvarado.

Implikacje dla praktyki klinicznej Poprzednie doniesienia wskazywały, że AA w krajach rozwijających się o ograniczonych zasobach ma inny profil chorobowy niż ten opisywany w krajach rozwiniętych. Wiąże się to z przedłużającymi się opóźnieniami w uzyskaniu ostatecznej opieki chirurgicznej, znaczną chorobowością i złymi wynikami, które częściowo przypisuje się znacznie szerszemu zakresowi rozpoznań różnicowych bólu RIF niż w krajach rozwiniętych, co skutkuje niepowodzeniem wczesnego rozpoznania tego stanu. W innym aspekcie Scarborough i in. porównali wyniki pooperacyjne pacjentów z Afryki i białych Amerykanów poddawanych wycięciu wyrostka robaczkowego z powodu AA. Analiza wykazała, że ​​rasa czarna była niezależnie związana ze zwiększoną częstością występowania poważnych i ogólnych powikłań pooperacyjnych. Autorzy zasugerowali, że czarni mogą cierpieć z opóźnieniem w diagnozowaniu lub leczeniu zapalenia wyrostka robaczkowego w porównaniu z białymi. Kilku autorów zalecało zasady prognozowania klinicznego jako jedną z sugerowanych strategii poprawy wyników AA poprzez ułatwianie podejmowania decyzji klinicznych wśród młodszych lekarzy. Optymalizacja wartości diagnostycznej resuscytacji krążeniowo-oddechowej w różnych grupach etnicznych może przyczynić się do poprawy jakości i bezpieczeństwa opieki oraz skuteczności postępowania z pacjentami podejrzanymi o AA, zwłaszcza u pacjentów z Afryki oraz w środowiskach o ograniczonych zasobach.

Ograniczenia Ze względu na charakter wieloośrodkowego projektu badania oraz zmienną ocenę kliniczną i laboratoryjną pacjentów w różnych ośrodkach oczekuje się, że w zbiorze danych pojawi się zmienność między obserwatorami, co może mieć wpływ na wewnętrzną trafność badania. Podjęto jednak wysiłki, aby zminimalizować tę nieodłączną stronniczość, rekrutując ośrodki z ograniczonej liczby krajów, które prawdopodobnie podążają podobną kliniczną ścieżką leczenia AA. Zbieranie danych będzie odbywać się przy użyciu standardowych formularzy przeznaczonych do wypełniania przy łóżku pacjenta w celu zmniejszenia błędu pomiaru i przypominania. Kolejnym ograniczeniem badania jest to, że okres obserwacji jest ograniczony do 30 dni po przyjęciu do szpitala indeksowego. Jest możliwe, że część pacjentów leczonych zachowawczo może zostać następnie poddana wyrostkowi robaczkowemu w innych szpitalach lub po 30-dniowej obserwacji. Ponadto, chociaż staramy się osiągnąć wysoki poziom oceny przypadku, możliwe jest, że niewielka liczba kwalifikujących się pacjentów może zostać pominięta w okresie badania.