Modification et validation du score RIPASA pour le diagnostic de l'appendicite aiguë (MODRIS)

Introduction L'appendicite aiguë (AA) est l'urgence abdominale la plus fréquente nécessitant une intervention chirurgicale d'urgence, et son diagnostic clinique préopératoire reste un défi épineux. Plusieurs règles de prédiction clinique ont été développées pour faciliter le diagnostic de l'AA et pour prédire la gravité de la maladie, néanmoins il y a eu une controverse concernant le bénéfice de ces RCR pour réduire les taux et les coûts d'appendicectomie négative et améliorer les résultats chirurgicaux. Parmi ceux-ci, le score d'Alvarado est le RCP le plus couramment validé, suivi du score d'Alvarado modifié de Kalan. Ce dernier CPR est plus convivial et presque aussi sensible bien que moins précis que le score original d'Alvarado. Les deux scores sont cependant plus utiles lorsqu'ils sont utilisés comme outils de diagnostic "exclure" plutôt que "exclure", en particulier chez les patientes en âge de procréer. De plus, alors que de nombreux rapports ont démontré que ces scores sont des prédicteurs cliniques fiables de l'AA dans les pays occidentaux, des études parallèles n'ont pas réussi à reproduire ces résultats dans différentes populations ethniques. Cela a été partiellement attribué aux variations des caractéristiques des patients évalués et à l'interprétation variable des variables par différents cliniciens dans différents contextes.

Le score Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), basé sur 15 paramètres cliniques et de laboratoire, a été récemment validé par Erdem et ses collègues, et comparé à trois autres CPR, dont le score d'Alvarado. Le score RIPASA présentait la sensibilité la plus élevée (100 %, valeur seuil de 7,5), alors qu'il avait une faible spécificité (28 %). Les précisions diagnostiques des systèmes de notation étaient cependant presque comparables. Dans une méta-analyse récente menée par Frountzas et al, abattant les données de 12 études, le score RIPASA a montré une sensibilité supérieure (94 % contre 69 %) et une valeur d'aire sous la courbe (ASC) (0,94 contre 0,79), et une spécificité plus faible ( 55 % contre 77 %) par rapport au score d'Alvarado. Plus important encore, dix des 12 études de cette analyse ont été menées chez des patients d'Asie, du Moyen-Orient et d'Amérique latine et ont mis en évidence que le score RIPASA surpassait systématiquement le score d'Alvarado en termes de précision et de sensibilité diagnostiques. En revanche, aucune des études n'a inclus de patients africains, et seules deux études ont été menées dans des populations occidentales, montrant des résultats contradictoires.

Une étude récente a montré que les paramètres de laboratoire les plus fiables dans le diagnostic de l'AA sont principalement la "neutrophilie" et secondairement la "leucocytose". Néanmoins, différentes valeurs seuils pour ces prédicteurs ont été suggérées dans la littérature. Dans un essai prospectif en aveugle bien conçu, Dueholm et al. ont démontré que l'écart interquartile (25 % à 75 %) du nombre total de globules blancs (WBC) (x 109/l) pour "Pas d'appendicite" et "Appendicite" était de 7,1-11 contre 11-16,3, respectivement. Les chiffres correspondants pour les neutrophiles étaient respectivement de 60 à 80 % et de 75 à 88 %. Les auteurs ont évalué la valeur diagnostique des combinaisons de tests et ont indiqué qu'un modèle de diagnostic utilisant WBC > 11 (x 109/l) comme valeur seuil a la plus grande efficacité, avec une valeur prédictive négative de 98 %. En revanche, Iyrik et al. ont montré qu'un nombre de globules blancs de 12 (x 109/l) et des neutrophiles de 73 % étaient les valeurs seuil optimales pour discriminer entre "Appendicite" et "Pas d'appendicite". Il convient de noter que la valeur seuil de la leucocytose dans le score RIPASA n'est pas clairement définie et que le paramètre "neutrophilie" n'est pas inclus. Par conséquent et à la lumière des preuves actuelles, nous aimerions introduire quelques modifications au score RIPASA afin d'améliorer la spécificité et de le rendre plus simple, reproductible et applicable aux milieux cliniques occupés.

Méthodes Hypothèse et objectifs L'hypothèse est qu'une meilleure compréhension de la performance des RCP par rapport aux différences ethniques peut améliorer leur valeur diagnostique et peut avoir un rôle pour éviter les opérations inutiles, réduire le taux d'appendicectomies négatives et améliorer les résultats pour les patients.

L'objectif principal de cette étude est de développer une modification du score RIPASA dans une population latino-américaine et de valider en externe le score RIPASA modifié (MODRIS) dans 3 autres populations ethniques (européenne, africaine et sud-asiatique). À des fins de comparaison, les performances des scores RIPASA et Alvarado originaux seront également analysées.

Les objectifs secondaires sont :

• Déterminer la spécificité (la capacité à diagnostiquer une non-appendicite) et la sensibilité (la capacité à diagnostiquer une appendicite aiguë) de chaque RCP, en fonction du seuil optimal sur la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC).
• Déterminer le taux d'échec pour chaque RCP, défini comme la proportion de patients stratifiés dans le groupe "à faible risque" qui ont une appendicite (inverse de la valeur prédictive négative).
• Évaluer les résultats postopératoires, y compris le taux d'appendicectomie négative, chez les patients classés comme "à faible risque" par chaque CPR. En conséquence, un algorithme sera proposé pour la prise en charge des patients à faible risque dans chaque groupe ethnique.

Cadre de l'étude et participants Pour cette étude de cohorte prospective multicentrique, le recrutement des sujets de l'étude aura lieu dans les centres participants de 6 pays au cours de la période d'étude du 1er novembre 2019 au 31 mai 2020. Les patients seront stratifiés selon le pays d'origine en quatre groupes ethniques : « Africains » originaires du Nigéria et du Soudan, « Latino-Américains » originaires du Mexique, « Sud-Asiatiques » originaires d'Inde et du Pakistan et « Européens » originaires d'Espagne.

Éthique et consentement éclairé Cette étude est menée conformément à la déclaration d'Helsinki. La participation à l'étude ne s'oppose pas à un risque supérieur ou différent du traitement chirurgical général des patients souffrant de douleur RIF. Afin de garantir l'anonymat des données, aucune information permettant d'identifier le patient ne sera collectée par le responsable principal des données. Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique médicale du centre de coordination de l'essai (hôpital universitaire de Soba, Soudan, ID : 201903311). Dans d'autres pays, les chercheurs principaux locaux étaient responsables de l'organisation du comité d'éthique de la recherche ou de l'approbation institutionnelle au niveau local, selon le cas. L'étude a été enregistrée dans ClinicalTrials.gov base de données (ID : NCT04207645).

Prise en charge et suivi des patients Au cours de la période d'étude, la décision d'opérer les patients dépendra du jugement du chirurgien, des résultats de l'imagerie, ou des deux, et non des résultats du score d'appendicite. À l'exception des enquêteurs principaux, tous les chercheurs impliqués dans la collecte de données seront aveuglés aux trois CPR en cours d'évaluation. Cela permet de s'assurer que les prédicteurs sont évalués en aveugle aux résultats. Les données cliniques des patients seront collectées de manière prospective lors de l'évaluation initiale à l'aide de formulaires de rapport de cas standardisés. Ceux-ci incluent la démographie, les résultats cliniques, les investigations de laboratoire, les études d'imagerie, les détails opératoires et l'évolution postopératoire. Tous les patients, y compris ceux qui sont pris en charge de manière conservatrice, seront suivis pendant 1 mois pour évaluer les événements indésirables postopératoires ou s'ils ont nécessité une opération ultérieure.

Les patients seront dichotomisés en deux groupes : le groupe « Pas d'appendicite » comprend les patients qui sont traités de manière conservatrice, ont subi une appendicectomie négative ou ont des diagnostics autres que l'AA, et le groupe « Appendicite » comprend les patients qui ont une AA confirmée histologiquement.

Bref sondage du centre :

Dans chaque centre participant, un chirurgien consultant a rempli un bref sondage concernant les caractéristiques du service et le cheminement clinique de la prise en charge des patients souffrant de douleur RIF dans leur hôpital.

Définitions :

• L'appendicite aiguë est strictement définie comme la présence d'une inflammation aiguë, c'est-à-dire une infiltration polymorphonucléaire dans la musculeuse propria de l'appendice.
• Appendicite compliquée : définie comme une appendicite gangreneuse diagnostiquée histologiquement ou peropératoirement, une appendicite perforée et une appendicite avec un abcès ou une masse périappendiculaire.
• Analyse d'urine négative : absence de globules rouges, de globules blancs ou de bactéries.
• Événements indésirables survenus à 30 jours : il s'agit notamment d'une infection de la plaie, d'un abcès intra-abdominal/pelvien, d'une imagerie postopératoire non programmée, d'une réintervention, d'une réadmission ou d'un événement postopératoire indésirable inattendu dans les 30 jours suivant l'intervention lors de l'admission initiale.

Les prédicteurs changent :

• Omission du "signe de Rovsing" et de la "carte d'identité nationale étrangère". Le premier signe clinique est subjectif et prend du temps, et le dernier paramètre a été inclus par les auteurs car il y avait un pourcentage élevé de ressortissants étrangers qui n'ont pas accès gratuitement aux services médicaux dans les situations d'urgence. Ces circonstances ne s'appliquent pas à de nombreux autres pays. De plus, l'omission du paramètre « carte d'identité nationale étrangère » dans deux études précédentes n'a pas eu d'incidence négative sur les résultats.
• Inclure le « pourcentage de neutrophiles » comme prédicteur dans le nouveau TPC, qui a une bonne valeur prédictive (0,91), avec une sensibilité correcte (0,71). Nous émettons l'hypothèse que cet ajout renforcera la précision du diagnostic.
• Un total de 14 prédicteurs candidats seront utilisés pour construire le score MODRIS.

Calcul de la taille de l'échantillon La population étudiée comprend une cohorte de développement et de validation interne (groupe latino-américain) et 3 cohortes de validation externe (groupes européen, sud-asiatique et africain). Dans chacun des 4 groupes, le calcul de la taille de l'échantillon sera basé sur une analyse intermédiaire planifiée qui sera réalisée au début de l'essai et qui concernera les 200 premiers patients. Les patients de cette étude pilote interne seront inclus dans les cohortes de validation. Dans le groupe latino-américain, le nombre de prédicteurs candidats finaux sera déterminé sur la base du calcul du nombre d'événements, et ceci afin de vérifier un taux d'événements par variable supérieur à 20. Dans chacune des cohortes de validation externe, un algorithme basé sur un modèle de régression logistique binaire, récemment décrit par Palazon-Bru et al., sera utilisé pour estimer la taille d'échantillon requise pour la validation externe du score MODRIS. Cette méthode utilise des courbes lisses plutôt qu'une catégorisation des risques, offrant ainsi une plus grande validité aux résultats. Sur la base des résultats de l'enquête, il est prévu que les centres de chaque région géographique (5 à 11 centres par région) accueilleront un total de 60 à 200 patients souffrant de douleur RIF par mois. Le recrutement se poursuivra dans chaque région jusqu'à ce que la taille estimée de l'échantillon soit atteinte.

Analyse statistique L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de SPSS version 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) et R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche). La distribution normale des données sera évaluée à l'aide d'une inspection visuelle des histogrammes. Les données normalement distribuées seront présentées sous forme de moyenne avec écart type (SD) et les données non distribuées normalement seront présentées sous forme de médiane avec intervalle interquartile (IQR). Les variables catégorielles seront présentées sous forme de nombres et de proportions. Les comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide de tests paramétriques et non paramétriques, le cas échéant. Un niveau de signification bilatéral de P < 0,05 sera considéré comme statistiquement significatif. Les données manquantes seront explorées et si le pourcentage dépasse 10 %, une imputation multivariée avec des équations chaînées sera effectuée.

Développement et validation interne du score MODRIS : quatre prédicteurs continus (âge, température, nombre de globules blancs et pourcentage de neutrophiles) seront transformés en splines cubiques de base pour déterminer la forme fonctionnelle de ces prédicteurs concernant le risque de résultat. Tous les prédicteurs candidats, y compris toutes les transformations splines des prédicteurs continus, seront inclus dans un modèle de régression logistique, puis une méthode d'élimination en arrière basée sur le test du rapport de vraisemblance (P < 0,25) sera appliquée pour sélectionner les prédicteurs finaux. De plus, le sexe sera inclus comme variable et terme d'interaction pour tous les symptômes et signes. Le modèle sera adapté à un système de notation utilisant la méthodologie Framingham Heart Study. Le score MODRIS sera validé en interne par une technique de bootstrap avec 1000 échantillons aléatoires. La sélectivité sera appréciée par le calcul de l'aire sous la courbe caractéristique récepteur-opérateur, tandis que l'étalonnage sera obtenu par la construction de courbes lisses.

Validation externe : le score MODRIS sera validé en externe dans 3 groupes ethniques. Simultanément, la discrimination des scores RIPASA et Alvarado sera déterminée, et le test DeLong sera utilisé pour comparer la différence entre les AUC des 3 CPR. Les analyses ROC seront utilisées pour calculer la valeur seuil optimale pour les 3 CPR dans chaque groupe ethnique. La spécificité, la sensibilité et la valeur prédictive négative seront également calculées. Sur la base de la valeur seuil optimale, les patients seront stratifiés en groupes "à faible risque" et "à haut risque". Une RCP idéale atteindrait la spécificité la plus élevée tout en maintenant une valeur prédictive négative ≥ 95 % dans le groupe à faible risque. Les résultats postopératoires des groupes "à faible risque" seront comparés entre les CPR. En outre, une analyse sexospécifique sera effectuée pour évaluer la performance des CPR dans chaque groupe de genre.

Discussion L'étude actuelle vise à valider en externe le score MODRIS et à le comparer au RIPASA original et au score d'Alvarado largement utilisé dans 3 groupes ethniques distincts, en utilisant une large cohorte internationale prospective. Bien que plusieurs études antérieures aient validé les deux derniers CPR, la plupart étaient soit de faible puissance, soit de conception rétrospective.

Dans une récente étude multicentrique en Europe validant 12 RCP pour l'AA, les scores d'appendicite adulte et de réponse inflammatoire de l'appendicite (AIR) se sont avérés les plus performants. Néanmoins, les deux scores nécessitent une mesure de la protéine C-réactive (CRP) pour leur calcul. Nous n'avons pas inclus le niveau de CRP dans le score MODRIS, ce qui le rend particulièrement utile dans les milieux à faibles ressources avec un accès limité aux investigations diagnostiques. Bien qu'il soit bien corrélé à la gravité de la maladie et aux complications postopératoires, une seule lecture de CRP n'a qu'une capacité prédictive positive modeste pour l'AA, et son incorporation en tant que test complémentaire dans le score d'Alvarado modifié n'a pas amélioré la précision diagnostique du système de notation. . De plus, le score MODRIS conserve les avantages du score RIPASA tels qu'il ne nécessite un calcul qu'à un seul moment, ne nécessite pas d'expérience clinique particulière et inclut le facteur sexe, garantissant ainsi un taux de faux positifs inférieur d'AA chez les femmes. patients par rapport au score d'Alvarado.

Implications pour la pratique clinique Des rapports antérieurs ont indiqué que les AA dans les pays en développement aux ressources limitées ont un profil de maladie différent de celui décrit dans le monde développé. Elle est associée à des retards prolongés jusqu'aux soins chirurgicaux définitifs, à une morbidité importante et à de mauvais résultats, qui sont en partie attribués à un éventail beaucoup plus large de diagnostics différentiels de la douleur RIF que dans le monde développé, entraînant l'échec du diagnostic précoce de la maladie. Dans un autre aspect, Scarborough et al. ont comparé les résultats postopératoires de patients africains et blancs américains subissant une appendicectomie pour AA. L'analyse a montré que la race noire était indépendamment associée à une incidence accrue de complications postopératoires graves et globales. Les auteurs ont suggéré que les Noirs pouvaient subir un retard dans le diagnostic ou la prise en charge de l'appendicite par rapport aux Blancs. Les règles de prédiction clinique ont été préconisées par plusieurs auteurs comme l'une des stratégies suggérées pour améliorer les résultats des AA en facilitant la prise de décision clinique chez les jeunes médecins. L'optimisation de la valeur diagnostique des RCP dans différents groupes ethniques peut contribuer à améliorer la qualité et la sécurité des soins et l'efficacité de la prise en charge des patients suspectés d'AA, en particulier chez les patients africains et dans les environnements à ressources limitées.

Limites De par la nature même de la conception multicentrique de l'étude et de l'évaluation clinique et biologique variable des patients dans différents centres, une variabilité inter-observateurs devrait être présente dans l'ensemble de données, ce qui peut avoir un impact sur la validité interne de l'étude. Cependant, des efforts ont été faits pour minimiser ce biais inhérent en recrutant des centres dans un nombre limité de pays, qui sont susceptibles de suivre un cheminement clinique similaire de prise en charge de l'AA. La collecte des données sera effectuée à l'aide de formulaires standardisés conçus pour être remplis au chevet du patient, afin de réduire les biais de mesure et de rappel. Une autre limite de l'étude est que le suivi est limité à 30 jours après l'hospitalisation index. Il est possible qu'une partie des patients pris en charge de manière conservatrice subissent ultérieurement une appendicectomie soit dans d'autres hôpitaux, soit au-delà du suivi de 30 jours. De plus, bien que nous essayions d'atteindre des niveaux élevés de détermination des cas, il est possible qu'un petit nombre de patients éligibles soient manqués pendant la période d'étude.