Modifica e convalida del punteggio RIPASA per la diagnosi di appendicite acuta (MODRIS)

Introduzione L'appendicite acuta (AA) è l'emergenza addominale più comune che richiede un intervento chirurgico d'urgenza e la sua diagnosi clinica preoperatoria rimane una sfida irritante. Sono state sviluppate diverse regole di previsione clinica per facilitare la diagnosi di AA e per prevedere la gravità della malattia, tuttavia c'è stata una controversia riguardo al beneficio di queste RCP nel ridurre i tassi e i costi di appendicectomia negativa e nel migliorare i risultati chirurgici. Tra questi, il punteggio Alvarado è il CPR più comunemente convalidato, seguito dal punteggio Alvarado modificato di Kalan. Quest'ultimo CPR è più facile da usare e quasi ugualmente sensibile anche se meno accurato del punteggio Alvarado originale. Entrambi i punteggi sono tuttavia più utili se utilizzati come strumenti diagnostici "escludere" piuttosto che "regolare", in particolare nelle pazienti di sesso femminile in età fertile. Inoltre, mentre numerosi rapporti hanno dimostrato che questi punteggi sono predittori clinici affidabili per AA nei paesi occidentali, studi paralleli non sono riusciti a replicare questi risultati in diverse popolazioni etniche. Ciò è stato parzialmente attribuito alle variazioni nelle caratteristiche dei pazienti valutati e all'interpretazione variabile delle variabili da parte di diversi medici in contesti diversi.

Il punteggio Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), che si basa su 15 parametri clinici e di laboratorio, è stato recentemente convalidato da Erdem e colleghi e confrontato con altri tre CPR incluso il punteggio Alvarado. Il punteggio RIPASA ha presentato la più alta sensibilità (100%, valore di cut-off di 7,5), mentre aveva una scarsa specificità (28%). Le accuratezze diagnostiche dei sistemi di punteggio, tuttavia, erano quasi comparabili. In una recente meta-analisi condotta da Frountzas et al, selezionando i dati di 12 studi, il punteggio RIPASA ha mostrato una sensibilità superiore (94% vs 69%) e un valore di area sotto la curva (AUC) (0,94 vs 0,79) e una specificità inferiore ( 55% vs 77%) rispetto al punteggio Alvarado. Ancora più importante, dieci dei 12 studi in questa analisi sono stati condotti su pazienti asiatici, mediorientali e latinoamericani e hanno evidenziato che il punteggio RIPASA ha costantemente superato il punteggio Alvarado in termini di accuratezza diagnostica e sensibilità. D'altra parte, nessuno degli studi ha incluso pazienti africani e solo due studi sono stati condotti su popolazioni occidentali, mostrando risultati contrastanti.

Un recente studio ha dimostrato che i parametri di laboratorio più attendibili nella diagnosi di AA sono in primo luogo la "neutrofilia" e secondariamente la "leucocitosi". Tuttavia, in letteratura sono stati suggeriti diversi valori di cut-off per questi predittori. In uno studio prospettico in cieco ben progettato, Dueholm et al. dimostrato che l'intervallo interquartile (25%-75%) della conta totale dei globuli bianchi (WBC) (x 109/l) per "Nessuna appendicite" e "Appendicite" era 7,1-11 vs 11-16,3, rispettivamente. Le cifre corrispondenti per i neutrofili erano rispettivamente del 60-80% e del 75-88%. Gli autori hanno valutato il valore diagnostico delle combinazioni di test e hanno indicato che un modello diagnostico che utilizza WBC > 11 (x 109/l) come valore di cut-off ha la massima efficienza, con un valore predittivo negativo del 98%. Al contrario, Iyrik et al. hanno dimostrato che una conta leucocitaria di 12 (x 109/l) e neutrofili del 73% erano i valori di cut-off ottimali per discriminare tra "appendicite" e "nessuna appendicite". Da notare che il valore di cut-off per la leucocitosi nel punteggio RIPASA non è chiaramente definito e il parametro "neutrofilia" non è incluso. Pertanto e alla luce delle attuali evidenze, vorremmo introdurre alcune modifiche al punteggio RIPASA al fine di migliorare la specificità e renderlo più semplice, riproducibile e applicabile a contesti clinici impegnativi.

Metodi Ipotesi e obiettivi L'ipotesi è che una migliore comprensione delle prestazioni delle RCP in relazione alle differenze etniche possa migliorare il loro valore diagnostico e possa avere un ruolo nell'evitare operazioni non necessarie, ridurre il tasso di appendicectomia negativa e migliorare gli esiti dei pazienti.

L'obiettivo principale di questo studio è sviluppare una modifica del punteggio RIPASA in una popolazione latinoamericana e convalidare esternamente il punteggio RIPASA modificato (MODRIS) in altre 3 popolazioni etniche (europea, africana e dell'Asia meridionale). Per confronto, verranno analizzate anche le prestazioni delle partiture originali RIPASA e Alvarado.

Obiettivi secondari sono:

• Determinare la specificità (la capacità di diagnosticare la non appendicite) e la sensibilità (la capacità di diagnosticare l'appendicite acuta) di ciascuna RCP, in base al cut-off ottimale sulla curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC).
• Determinare il tasso di fallimento per ciascuna RCP, definito come la proporzione di pazienti stratificati nel gruppo "a basso rischio" che presentano appendicite (reciproco del valore predittivo negativo).
• Valutare gli esiti postoperatori, incluso il tasso di appendicectomia negativa, in pazienti classificati come "a basso rischio" da ciascuna RCP. Di conseguenza, verrà proposto un algoritmo per la gestione dei pazienti a basso rischio in ciascun gruppo etnico.

Contesto dello studio e partecipanti Per questo studio prospettico di coorte multicentrico, il reclutamento dei soggetti dello studio avverrà nei centri partecipanti in 6 paesi durante il periodo di studio dal 1° novembre 2019 al 31 maggio 2020. I pazienti saranno stratificati in base al paese di origine in quattro gruppi etnici: "africani" originari della Nigeria e del Sudan, "latinoamericani" originari del Messico, "sud asiatici" originari dell'India e del Pakistan e "europei" originari della Spagna.

Etica e consenso informato Questo studio è condotto in accordo con la dichiarazione di Helsinki. La partecipazione allo studio non si oppone a un rischio maggiore o diverso dal trattamento chirurgico generale dei pazienti con dolore da RIF. Per garantire l'anonimato dei dati, nessuna informazione identificabile del paziente sarà raccolta dal responsabile principale dei dati. Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico medico del centro di coordinamento della sperimentazione (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311). In altri paesi, i ricercatori principali locali erano responsabili dell'organizzazione del comitato etico della ricerca o dell'approvazione istituzionale a livello locale, a seconda dei casi. Lo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov database (ID: NCT04207645).

Gestione del paziente e follow-up Durante il periodo dello studio, la decisione di operare sui pazienti dipenderà dal giudizio del chirurgo, dai risultati dell'imaging, o da entrambi, e non dai risultati del punteggio dell'appendicite. Ad eccezione dei ricercatori principali, tutti i ricercatori coinvolti nella raccolta dei dati saranno all'oscuro dei tre CPR in fase di valutazione. Questo per garantire che i predittori siano valutati alla cieca rispetto al risultato. I dati clinici dei pazienti saranno raccolti in modo prospettico durante la valutazione iniziale utilizzando moduli di case report standardizzati. Questi includono dati demografici, risultati clinici, indagini di laboratorio, studi di imaging, dettagli operativi e decorso postoperatorio. Tutti i pazienti, compresi quelli gestiti in modo conservativo, saranno seguiti per 1 mese per valutare gli eventi avversi postoperatori o se hanno richiesto un intervento successivo.

I pazienti saranno dicotomizzati in due gruppi: il gruppo "Nessuna appendicite" comprende pazienti che sono gestiti in modo conservativo, sottoposti ad appendicectomia negativa o con diagnosi diverse dall'AA, e il gruppo "Appendicite" comprende pazienti che hanno AA istologicamente confermato.

Breve sondaggio al centro:

In ogni centro partecipante, un consulente chirurgo ha completato una breve indagine sulle caratteristiche del servizio e sul percorso clinico di gestione dei pazienti con dolore da RIF nel proprio ospedale.

Definizioni:

• L'appendicite acuta è strettamente definita come presenza di infiammazione acuta, cioè infiltrazione polimorfonucleare nella muscolare propria dell'appendice.
• Appendicite complicata: definita come appendicite cancrena diagnosticata istologicamente o intraoperatoriamente, appendicite perforata e appendicite con ascesso o massa periappendicolare.
• Analisi delle urine negativa: assenza di globuli rossi, globuli bianchi o batteri.
• Eventi avversi a 30 giorni: questi includono infezione della ferita, ascesso intraaddominale/pelvico, imaging postoperatorio non programmato, reintervento, riammissione o evento postoperatorio avverso inatteso entro 30 giorni dall'intervento al momento del ricovero indice.

I predittori cambiano:

• Omissione del "segno di Rovsing" e della "carta d'identità straniera". Il primo segno clinico è soggettivo e richiede tempo, e il secondo parametro è stato incluso dagli autori in quanto vi era un'alta percentuale di cittadini stranieri che non hanno libero accesso ai servizi medici in contesti di emergenza. Queste circostanze non sono applicabili a molti altri paesi. Inoltre, l'omissione del parametro "carta d'identità nazionale straniera" in due studi precedenti non ha influenzato negativamente i risultati.
• Includere la "percentuale di neutrofili" come predittore nel nuovo CPR, che ha un buon valore predittivo (0,91), con una discreta sensibilità (0,71). Ipotizziamo che questa aggiunta rafforzerà l'accuratezza diagnostica.
• Verrà utilizzato un totale di 14 predittori candidati per costruire il punteggio MODRIS.

Calcolo della dimensione del campione La popolazione dello studio comprende una coorte di sviluppo e convalida interna (gruppo latinoamericano) e 3 coorti di convalida esterna (gruppi europei, dell'Asia meridionale e africani). In ciascuno dei 4 gruppi, il calcolo della dimensione del campione si baserà su un'analisi ad interim pianificata che verrà effettuata all'inizio della sperimentazione e coinvolgerà i primi 200 pazienti. I pazienti di questo studio pilota interno saranno inclusi nelle coorti di validazione. Nel gruppo latinoamericano, il numero di predittori candidati finali sarà determinato in base al calcolo del numero di eventi, e questo per verificare un tasso di eventi per variabile maggiore di 20. In ciascuna delle coorti di validazione esterna, verrà utilizzato un algoritmo basato su un modello di regressione logistica binaria, recentemente descritto da Palazon-Bru et al., per stimare la dimensione del campione richiesta per la validazione esterna del punteggio MODRIS. Questo metodo utilizza curve morbide piuttosto che categorizzazione del rischio, fornendo così una maggiore validità ai risultati. Sulla base dei risultati dell'indagine, si prevede che i centri di ciascuna regione geografica (5-11 centri per regione) acquisiranno un totale di 60-200 pazienti con dolore da RIF al mese. Il reclutamento continuerà in ciascuna regione fino al raggiungimento della dimensione stimata del campione.

Analisi statistica L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SPSS versione 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) e R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). La normale distribuzione dei dati sarà valutata mediante ispezione visiva degli istogrammi. I dati normalmente distribuiti saranno presentati come media con deviazione standard (DS) e i dati non normalmente distribuiti saranno presentati come mediana con intervallo interquartile (IQR). Le variabili categoriali saranno presentate come conteggi e proporzioni. I confronti tra i gruppi saranno eseguiti utilizzando sia test parametrici che non parametrici, a seconda dei casi. Un livello di significatività a due code di P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Verranno esplorati i dati mancanti e se la percentuale supera il 10 % verrà eseguita un'imputazione multivariata con equazioni concatenate.

Sviluppo e convalida interna del punteggio MODRIS: quattro predittori continui (età, temperatura, conta leucocitaria e percentuale di neutrofili) saranno trasformati in spline cubiche di base per determinare la forma funzionale di questi predittori riguardo al rischio di esito. Tutti i predittori candidati, comprese tutte le trasformazioni spline dei predittori continui, saranno inclusi in un modello di regressione logistica e quindi verrà applicato un metodo di eliminazione all'indietro basato sul test del rapporto di verosimiglianza (P < 0.25) per selezionare i predittori finali. Inoltre, il genere sarà incluso come variabile e termine di interazione per tutti i sintomi e segni. Il modello sarà adattato a un sistema di punteggio utilizzando la metodologia Framingham Heart Study. Il punteggio MODRIS sarà validato internamente attraverso una tecnica di bootstrap con 1000 campioni casuali. La discriminazione sarà valutata mediante il calcolo dell'area sotto la curva caratteristica ricevitore-operatore, mentre la calibrazione sarà ottenuta attraverso la costruzione di curve lisce.

Validazione esterna: il punteggio MODRIS sarà validato esternamente in 3 gruppi etnici. Contemporaneamente, verrà determinata la discriminazione dei punteggi RIPASA e Alvarado e verrà utilizzato il test DeLong per confrontare la differenza tra le AUC dei 3 CPR. Le analisi ROC verranno utilizzate per calcolare il valore di cut-off ottimale per i 3 CPR in ciascun gruppo etnico. Verranno inoltre calcolati la specificità, la sensibilità e il valore predittivo negativo. Sulla base del valore di cut-off ottimale, i pazienti saranno stratificati in gruppi "a basso rischio" e "ad alto rischio". Una RCP ideale raggiungerebbe la massima specificità mantenendo un valore predittivo negativo di ≥ 95% nel gruppo a basso rischio. Gli esiti postoperatori dei gruppi "a basso rischio" saranno confrontati tra le RCP. Inoltre, verrà effettuata un'analisi specifica per genere per valutare le prestazioni dei CPR in ciascun gruppo di genere.

Discussione L'attuale studio mira a convalidare esternamente il punteggio MODRIS ea confrontarlo con l'originale RIPASA e il punteggio Alvarado ampiamente utilizzato in 3 gruppi etnici distinti, utilizzando un'ampia coorte internazionale prospettica. Sebbene diversi studi precedenti abbiano convalidato gli ultimi due CPR, la maggior parte era sottodimensionata o aveva un disegno retrospettivo.

In un recente studio multicentrico in Europa che ha convalidato 12 RCP per AA, i punteggi dell'appendicite dell'adulto e della risposta infiammatoria dell'appendicite (AIR) sono risultati i migliori. Tuttavia, entrambi i punteggi richiedono la misurazione della proteina C-reattiva (CRP) per il loro calcolo. Non abbiamo incluso il livello di CRP nel punteggio MODRIS, il che lo rende particolarmente utile in contesti con poche risorse con accesso limitato alle indagini diagnostiche. Sebbene si correli bene con la gravità della malattia e le complicanze postoperatorie, una singola lettura di CRP ha solo una modesta capacità predittiva positiva per AA e la sua incorporazione come test aggiuntivo nel punteggio Alvarado modificato non ha migliorato l'accuratezza diagnostica del sistema di punteggio . Inoltre, il punteggio MODRIS mantiene i vantaggi del punteggio RIPASA in quanto richiede il calcolo solo in un singolo momento, non richiede esperienza clinica speciale e include il fattore di genere, garantendo così un minor tasso di falsi positivi di AA nelle donne pazienti rispetto al punteggio Alvarado.

Implicazioni per la pratica clinica Rapporti precedenti hanno indicato che l'AA nei paesi in via di sviluppo con risorse limitate ha un profilo di malattia diverso rispetto a quello descritto nel mondo sviluppato. È associato a ritardi prolungati per le cure chirurgiche definitive, morbilità significativa e scarso esito, che sono parzialmente attribuiti a una gamma molto più ampia di diagnosi differenziali di dolore da RIF rispetto al mondo sviluppato, con conseguente mancata diagnosi precoce della condizione. In un altro aspetto, Scarborough et al. ha confrontato gli esiti postoperatori di pazienti africani e bianchi americani sottoposti ad appendicectomia per AA. L'analisi ha mostrato che la razza nera era indipendentemente associata a una maggiore incidenza di complicanze postoperatorie gravi e complessive. Gli autori hanno suggerito che i neri potrebbero subire un ritardo nella diagnosi o nella gestione dell'appendicite rispetto ai bianchi. Le regole di previsione clinica sono state sostenute da diversi autori come una delle strategie suggerite per migliorare i risultati dell'AA facilitando il processo decisionale clinico tra i giovani medici. L'ottimizzazione del valore diagnostico delle RCP in diversi gruppi etnici può aiutare a migliorare la qualità e la sicurezza delle cure e l'efficacia della gestione dei pazienti con sospetto di AA, in particolare nei pazienti africani e in ambienti con risorse limitate.

Limitazioni A causa della natura stessa del disegno multicentrico dello studio e della variabile valutazione clinica e di laboratorio dei pazienti nei diversi centri, si prevede che la variabilità inter-osservatore sia presente nel set di dati e ciò potrebbe influire sulla validità interna dello studio. Tuttavia, sono stati compiuti sforzi per ridurre al minimo questo pregiudizio intrinseco reclutando centri da un numero limitato di paesi, che probabilmente seguiranno un percorso clinico simile di gestione dell'AA. La raccolta dei dati sarà effettuata utilizzando moduli standardizzati progettati per essere compilati al letto del paziente, per ridurre la misurazione e il bias di richiamo. Un'altra limitazione dello studio è che il follow-up è limitato a 30 giorni dopo il ricovero ospedaliero indice. È possibile che una percentuale di pazienti gestiti in modo conservativo possa essere successivamente sottoposta ad appendicectomia presso altri ospedali o oltre i 30 giorni di follow-up. Inoltre, sebbene stiamo cercando di raggiungere livelli elevati di accertamento dei casi, è possibile che un piccolo numero di pazienti idonei possa essere perso durante il periodo di studio.