Modifikace a validace skóre RIPASA pro diagnostiku akutní apendicitidy (MODRIS)

Úvod Akutní apendicitida (AA) je nejčastější abdominální akutní stav vyžadující urgentní chirurgický zákrok a její předoperační klinická diagnóza zůstává obtížnou výzvou. Bylo vyvinuto několik pravidel klinické predikce pro usnadnění diagnózy AA a pro predikci závažnosti onemocnění, nicméně došlo ke sporům ohledně přínosu těchto KPR při snižování četnosti a nákladů negativních apendicektomií a zlepšování chirurgických výsledků. Mezi nimi je Alvarado skóre nejčastěji validovanou KPR, následované Kalanovým modifikovaným Alvarado skóre. Poslední CPR je uživatelsky přívětivější a téměř stejně citlivá, i když méně přesná než původní skóre Alvarado. Obě skóre jsou však užitečnější, když se používají jako diagnostické nástroje „vyloučit“ spíše než „zavést“, zejména u pacientek v plodném věku. Navíc, zatímco četné zprávy prokázaly, že tato skóre jsou spolehlivými klinickými prediktory pro AA v západních zemích, paralelní studie nedokázaly replikovat tyto výsledky v různých etnických populacích. To bylo částečně připsáno odchylkám v charakteristikách hodnocených pacientů a různé interpretaci proměnných různými lékaři v různých prostředích.

Skóre Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), které je založeno na 15 klinických a laboratorních parametrech, bylo nedávno ověřeno Erdemem a kolegy a porovnáno s dalšími třemi KPR včetně Alvarado skóre. Skóre RIPASA představovalo nejvyšší senzitivitu (100 %, mezní hodnota 7,5), zatímco mělo špatnou specificitu (28 %). Diagnostické přesnosti skórovacích systémů však byly téměř srovnatelné. V nedávné metaanalýze provedené Frountzasem et al, vyřazení údajů z 12 studií, skóre RIPASA ukázalo lepší senzitivitu (94 % vs. 69 %) a hodnotu plochy pod křivkou (AUC) (0,94 vs 0,79) a nižší specificitu ( 55 % oproti 77 %) ve srovnání se skóre Alvarado. Ještě důležitější je, že deset z 12 studií v této analýze bylo provedeno u pacientů z Asie, Středního východu a Latinské Ameriky a prokázalo, že skóre RIPASA trvale převyšuje skóre Alvarado, pokud jde o diagnostickou přesnost a citlivost. Na druhou stranu žádná ze studií nezahrnovala africké pacienty a pouze dvě studie byly provedeny na západních populacích, které vykazovaly protichůdné výsledky.

Nedávná studie ukázala, že nejspolehlivějšími laboratorními parametry v diagnostice AA jsou především „neutrofilie“ a sekundárně „leukocytóza“. Nicméně v literatuře byly navrženy různé mezní hodnoty pro tyto prediktory. V dobře navržené prospektivní zaslepené studii Dueholm et al. prokázali, že mezikvartilní rozmezí (25 %–75 %) celkového počtu bílých krvinek (WBC) (x 109/l) pro „žádnou apendicitidu“ a „apendicitidu“ bylo 7,1–11 oproti 11–16,3, respektive. Odpovídající hodnoty pro neutrofily byly 60-80 %, respektive 75-88 %. Autoři hodnotili diagnostickou hodnotu kombinací testů a uvedli, že diagnostický model využívající WBC > 11 (x 109/ l) jako mezní hodnotu má nejvyšší účinnost s negativní prediktivní hodnotou 98 %. Naproti tomu Iyrik et al. ukázaly, že počet bílých krvinek 12 (x 109/l) a neutrofilů 73 % byly optimálními hraničními hodnotami pro rozlišení mezi „apendicitidou“ a „žádnou apendicitidou“. Je třeba poznamenat, že hraniční hodnota pro leukocytózu ve skóre RIPASA není jasně definována a parametr „neutrofilie“ není zahrnut. Proto a ve světle současných důkazů bychom rádi zavedli některé modifikace skóre RIPASA, abychom zlepšili specificitu a zjednodušili, reprodukovali a použili v rušných klinických podmínkách.

Metody Hypotéza a cíle Hypotézou je, že lepší pochopení výkonu KPR ve vztahu k etnickým rozdílům může zlepšit jejich diagnostickou hodnotu a může hrát roli v zamezení zbytečných operací, snížení počtu negativních apendicektomií a zlepšení výsledků pacientů.

Primárním cílem této studie je vyvinout modifikaci skóre RIPASA u latinskoamerické populace a externě ověřit modifikované skóre RIPASA (MODRIS) u 3 dalších etnických populací (evropské, africké a jihoasijské). Pro srovnání bude také analyzována výkonnost původních skóre RIPASA a Alvarado.

Sekundární cíle jsou:

• Stanovit specificitu (schopnost diagnostikovat neapendicitidu) a senzitivitu (schopnost diagnostikovat akutní apendicitidu) každé KPR na základě optimálního cut-off na křivce přijímače operační charakteristiky (ROC).
• Stanovit míru selhání pro každou KPR, definovanou jako podíl pacientů stratifikovaných do „nízkorizikové“ skupiny, kteří mají apendicitidu (reciproční k negativní prediktivní hodnotě).
• Posoudit pooperační výsledky, včetně počtu negativních apendicektomií, u pacientů, kteří jsou klasifikováni jako „nízkorizikové“ každou KPR. V souladu s tím bude navržen algoritmus pro management pacientů s nízkým rizikem v každé etnické skupině.

Nastavení studie a účastníci Pro tuto prospektivní multicentrickou kohortovou studii bude nábor subjektů studie probíhat v zúčastněných centrech v 6 zemích během studijního období od 1. listopadu 2019 do 31. května 2020. Pacienti budou stratifikováni podle země původu do čtyř etnických skupin: „Afričané“ pocházející z Nigérie a Súdánu, „Latinskoameričtí“ pocházející z Mexika, „Jihoasijští“ pocházející z Indie a Pákistánu a „Evropští“ pocházející ze Španělska.

Etika a informovaný souhlas Tato studie je provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Účast ve studii nepředstavuje riziko větší nebo odlišné od obecné chirurgické léčby pacientů s bolestí RIF. Aby byla zajištěna anonymita dat, hlavní správce dat nebude shromažďovat žádné informace, které by bylo možné identifikovat. Protokol studie byl schválen lékařskou etickou komisí koordinačního centra hodnocení (Soba University Hospital, Súdán, ID: 201903311). V jiných zemích byli místní vedoucí výzkumníci odpovědní za uspořádání etické komise pro výzkum nebo institucionální schválení na místní úrovni, podle potřeby. Studie byla zaregistrována na ClinicalTrials.gov databáze (ID: NCT04207645).

Řízení a sledování pacienta Během období studie bude rozhodnutí operovat pacienty záviset na úsudku chirurga, zobrazovacích nálezech nebo na obou, a nikoli na výsledcích bodování apendicitidy. S výjimkou hlavních výzkumných pracovníků budou všichni výzkumníci, kteří se podílejí na sběru dat, zaslepeni vůči třem hodnoceným CPR. To má zajistit, že prediktory jsou hodnoceny slepě k výsledku. Klinická data pacientů budou prospektivně shromažďována během počátečního hodnocení pomocí standardizovaných formulářů pro kazuistiku. Patří sem demografické údaje, klinické nálezy, laboratorní vyšetření, zobrazovací studie, operační detaily a pooperační průběh. Všichni pacienti, včetně těch, kteří jsou léčeni konzervativně, budou sledováni po dobu 1 měsíce, aby se posoudilo, zda nedošlo k pooperačním nežádoucím příhodám nebo zda vyžadovali následnou operaci.

Pacienti budou rozděleni do dvou skupin: skupina „bez apendicitidy“ zahrnuje pacienty, kteří jsou léčeni konzervativně, podstoupili negativní apendicektomii nebo mají jinou diagnózu než AA, a skupina „apendicitida“ zahrnuje pacienty, kteří mají histologicky potvrzenou AA.

Krátký průzkum centra:

V každém zúčastněném centru konzultant chirurg dokončil krátký průzkum týkající se charakteristik služby a klinického postupu léčby pacientů s bolestí RIF v jejich nemocnici.

Definice:

• Akutní apendicitida je striktně definována jako přítomnost akutního zánětu, tj. polymorfonukleární infiltrace v muscularis propria apendixu.
• Komplikovaná apendicitida: definována jako histologicky nebo peroperačně diagnostikovaná gangrenózní apendicitida, perforovaná apendicitida a apendicitida s abscesem nebo periapendikulárním útvarem.
• Negativní analýza moči: nepřítomnost červených krvinek, bílých krvinek nebo bakterií.
• 30denní nežádoucí příhody: zahrnují infekci rány, intraabdominální/pánevní absces, neplánované pooperační zobrazení, reintervenci, readmisi nebo neočekávanou nepříznivou pooperační příhodu do 30 dnů od operace při přijetí indexu.

Předpovědi se mění:

• Vynechání „Rovsingova znaku“ a „cizího národního průkazu totožnosti“. První klinický příznak je subjektivní a časově náročný, druhý parametr autoři zahrnuli, protože bylo vysoké procento cizinců, kteří nemají volný přístup k lékařským službám v pohotovostních zařízeních. Tyto okolnosti se nevztahují na mnoho jiných zemí. Kromě toho vynechání parametru „cizí národní průkaz totožnosti“ ve dvou předchozích studiích neovlivnilo nepříznivě výsledky.
• Včetně „procenta neutrofilů“ jako prediktoru v nové KPR, který má dobrou prediktivní hodnotu (0,91) se slušnou citlivostí (0,71). Předpokládáme, že toto přidání posílí diagnostickou přesnost.
• Ke konstrukci skóre MODRIS bude použito celkem 14 kandidátních prediktorů.

Výpočet velikosti vzorku Populace studie zahrnuje vývojovou a interní validační kohortu (latinskoamerická skupina) a 3 externí validační kohorty (evropské, jihoasijské a africké skupiny). V každé ze 4 skupin bude výpočet velikosti vzorku založen na plánované průběžné analýze, která bude provedena na začátku studie, a bude zahrnovat prvních 200 pacientů. Pacienti této interní pilotní studie budou zařazeni do validačních kohort. V latinskoamerické skupině bude počet konečných kandidátních prediktorů určen na základě výpočtu počtu událostí, a to k ověření míry událostí na proměnnou vyšší než 20. V každé externí validační kohortě bude k odhadu požadované velikosti vzorku pro externí validaci skóre MODRIS použit algoritmus založený na binárním logistickém regresním modelu, který nedávno popsal Palazon-Bru et al. Tato metoda používá spíše hladké křivky než kategorizaci rizik, čímž poskytuje větší validitu výsledků. Na základě výsledků průzkumu se předpokládá, že centra v každém geografickém regionu (5-11 center na region) zachytí celkem 60-200 pacientů s RIF bolestí měsíčně. Nábor bude pokračovat v každém regionu, dokud nebude dosaženo odhadované velikosti vzorku.

Statistická analýza Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS verze 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) a R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko). Normální rozložení dat bude hodnoceno pomocí vizuální kontroly histogramů. Normálně rozdělená data budou prezentována jako průměr se směrodatnou odchylkou (SD) a data s nenormálním rozdělením budou prezentována jako medián s mezikvartilovým rozsahem (IQR). Kategorické proměnné budou prezentovány jako počty a proporce. Porovnání mezi skupinami bude provedeno pomocí parametrických i neparametrických testů podle potřeby. Hladina oboustranné významnosti P < 0,05 bude považována za statisticky významnou. Chybějící data budou prozkoumána a pokud procento překročí 10 %, provede se vícerozměrná imputace s řetězenými rovnicemi.

Vývoj a interní validace skóre MODRIS: čtyři spojité prediktory (věk, teplota, počet bílých krvinek a procento neutrofilů) budou transformovány do základních kubických splajnů, aby se určila funkční forma těchto prediktorů s ohledem na riziko výsledku. Všechny kandidátní prediktory, včetně všech splajnových transformací spojitých prediktorů, budou zahrnuty do modelu logistické regrese a poté bude použita metoda zpětné eliminace založená na testu poměru pravděpodobnosti (P ​​< 0,25) pro výběr konečných prediktorů. Pohlaví bude navíc zahrnuto jako proměnný a interakční termín pro všechny symptomy a příznaky. Model bude přizpůsoben skórovacímu systému pomocí metodiky Framingham Heart Study. Skóre MODRIS bude interně ověřeno pomocí bootstrap techniky s 1000 náhodnými vzorky. Diskriminace bude posouzena výpočtem plochy pod charakteristickou křivkou přijímač-operátor, zatímco kalibrace bude získána konstrukcí hladkých křivek.

Externí validace: skóre MODRIS bude externě validováno ve 3 etnických skupinách. Současně bude stanoveno rozlišení skóre RIPASA a Alvarado a k porovnání rozdílu mezi AUC 3 CPR bude použit DeLongův test. ROC analýzy budou použity k výpočtu optimální hraniční hodnoty pro 3 KPR v každé etnické skupině. Vypočte se také specificita, senzitivita a negativní prediktivní hodnota. Na základě optimální hraniční hodnoty budou pacienti stratifikováni do skupin „nízkého rizika“ a „vysokého rizika“. Ideální KPR by dosáhla nejvyšší specificity při zachování negativní prediktivní hodnoty ≥ 95 % ve skupině s nízkým rizikem. Pooperační výsledky „nízkorizikových“ skupin budou porovnány mezi KPR. Kromě toho bude provedena genderově specifická analýza za účelem posouzení výkonnosti KPR v každé genderové skupině.

Diskuse Cílem této studie je externě ověřit skóre MODRIS a porovnat je s původním skóre RIPASA a široce používaným skóre Alvarado ve 3 odlišných etnických skupinách pomocí velké, prospektivní mezinárodní kohorty. Ačkoli několik předchozích studií potvrdilo poslední dvě KPR, většina z nich byla buď nedostatečná, nebo měla retrospektivní design.

V nedávné multicentrické studii v Evropě, která ověřovala 12 KPR pro AA, bylo zjištěno, že nejlepší výsledky dosáhly skóre Adult Appendicitis a Appendicitis Inflammatory Response (AIR). Nicméně obě skóre vyžadují pro svůj výpočet měření C-reaktivního proteinu (CRP). Do skóre MODRIS jsme nezahrnuli hladinu CRP, což je zvláště užitečné v prostředí s nízkými zdroji a omezeným přístupem k diagnostickým vyšetřením. Ačkoli to dobře koreluje se závažností onemocnění a pooperačními komplikacemi, jediný údaj CRP má pouze mírnou pozitivní prediktivní schopnost pro AA a jeho začlenění jako doplňkového testu do modifikovaného Alvarado skóre nezlepšilo diagnostickou přesnost skórovacího systému . Skóre MODRIS si navíc zachovává výhody skóre RIPASA, protože vyžaduje výpočet pouze v jediném okamžiku, nevyžaduje zvláštní klinické zkušenosti a zahrnuje faktor pohlaví, čímž zajišťuje nižší míru falešně pozitivních AA u žen. pacientů ve srovnání s Alvaradovým skóre.

Důsledky pro klinickou praxi Předchozí zprávy naznačovaly, že AA v rozvojových zemích s omezenými zdroji má odlišný profil onemocnění ve srovnání s tím, který je popsán v rozvinutém světě. Je spojena s prodlouženým zpožděním definitivní chirurgické péče, významnou morbiditou a špatným výsledkem, které jsou částečně připisovány mnohem širšímu spektru diferenciálních diagnóz bolesti RIF než v rozvinutém světě, což vede k selhání včasné diagnózy tohoto stavu. V dalším aspektu Scarborough et al. porovnávali pooperační výsledky afrických a bílých amerických pacientů podstupujících apendicektomii pro AA. Analýza ukázala, že černá rasa byla nezávisle spojena se zvýšeným výskytem závažných a celkových pooperačních komplikací. Autoři navrhli, že černoši mohou trpět zpožděním v diagnostice nebo léčbě apendicitidy ve srovnání s bělochy. Pravidla klinické predikce byla obhajována několika autory jako jedna z navrhovaných strategií ke zlepšení výsledků AA usnadněním klinického rozhodování mezi mladšími lékaři. Optimalizace diagnostické hodnoty KPR u různých etnických skupin může pomoci zlepšit kvalitu a bezpečnost péče a účinnost léčby pacientů s podezřením na AA, zejména u afrických pacientů a v prostředích s omezenými zdroji.

Omezení Vzhledem k samotné povaze multicentrického designu studie a variabilnímu klinickému a laboratornímu hodnocení pacientů v různých centrech se očekává, že v souboru dat bude přítomna variabilita mezi pozorovateli, což může ovlivnit interní validitu studie. Bylo však vynaloženo úsilí k minimalizaci této inherentní zaujatosti náborem středisek z omezeného počtu zemí, které pravděpodobně budou následovat podobnou klinickou cestu léčby AA. Sběr dat bude prováděn pomocí standardizovaných formulářů navržených k vyplnění u lůžka pacienta, aby se snížilo zkreslení měření a vyvolání. Dalším omezením studie je, že sledování je omezeno na 30 dní po přijetí do indexové nemocnice. Je možné, že část pacientů, kteří jsou léčeni konzervativně, může následně podstoupit apendicektomii buď v jiných nemocnicích, nebo po 30denním sledování. Kromě toho, ačkoli se snažíme dosáhnout vysoké úrovně zjišťování případů, je možné, že během období studie bude vynechán malý počet vhodných pacientů.