Wijziging en validatie van de RIPASA-score voor diagnose van acute appendicitis (MODRIS)

Inleiding Acute appendicitis (AA) is de meest voorkomende abdominale noodsituatie die een spoedoperatie vereist, en de preoperatieve klinische diagnose ervan blijft een vervelende uitdaging. Er zijn verschillende klinische voorspellingsregels ontwikkeld om de diagnose van AA te vergemakkelijken en om de ernst van de ziekte te voorspellen. Desalniettemin is er controverse geweest over het voordeel van deze CPR's bij het verminderen van het aantal en de kosten van negatieve appendicectomie en het verbeteren van chirurgische resultaten. Hiervan is de Alvarado-score de meest gevalideerde reanimatie, gevolgd door de gewijzigde Alvarado-score van Kalan. De laatste reanimatie is gebruiksvriendelijker en bijna even gevoelig, hoewel minder nauwkeurig dan de originele Alvarado-score. Beide scores zijn echter nuttiger wanneer ze worden gebruikt als "uitsluiten" in plaats van "regelen in" diagnostische hulpmiddelen, vooral bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd. Bovendien, terwijl tal van rapporten hebben aangetoond dat deze scores betrouwbare klinische voorspellers zijn voor AA in westerse landen, konden parallelle studies deze resultaten niet repliceren in verschillende etnische populaties. Dit werd gedeeltelijk toegeschreven aan variaties in de kenmerken van de geëvalueerde patiënten en variabele interpretatie van variabelen door verschillende clinici in verschillende settings.

De Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA)-score, die is gebaseerd op 15 klinische en laboratoriumparameters, is onlangs gevalideerd door Erdem en collega's, en vergeleken met andere drie CPR's, waaronder de Alvarado-score. De RIPASA-score vertoonde de hoogste sensitiviteit (100%, afkapwaarde van 7,5), terwijl deze een slechte specificiteit had (28%). De diagnostische nauwkeurigheid van de scoresystemen was echter bijna vergelijkbaar. In een recente meta-analyse uitgevoerd door Frountzas et al, waarbij gegevens uit 12 onderzoeken werden verzameld, toonde de RIPASA-score een superieure gevoeligheid (94% versus 69%) en een AUC-waarde (0,94 versus 0,79) en een lagere specificiteit ( 55% versus 77%) in vergelijking met de Alvarado-score. Wat nog belangrijker is, is dat tien van de 12 onderzoeken in deze analyse werden uitgevoerd bij patiënten uit Azië, het Midden-Oosten en Latijns-Amerika, waaruit bleek dat de RIPASA-score consistent beter presteerde dan de Alvarado-score in termen van diagnostische nauwkeurigheid en gevoeligheid. Aan de andere kant omvatte geen van de onderzoeken Afrikaanse patiënten en werden slechts twee onderzoeken uitgevoerd bij westerse populaties, met tegenstrijdige resultaten.

Een recente studie heeft aangetoond dat de meest betrouwbare laboratoriumparameters bij de diagnose van AA in de eerste plaats "neutrofilie" en in de tweede plaats "leukocytose" zijn. Desalniettemin zijn in de literatuur verschillende afkapwaarden voor deze voorspellers voorgesteld. In een goed opgezette prospectieve geblindeerde studie, Dueholm et al. toonde aan dat het interkwartielbereik (25%-75%) van het totale aantal witte bloedcellen (WBC) (x 109/l) voor "Geen appendicitis" en "Appendicitis" 7,1-11 versus 11-16,3 was, respectievelijk. De overeenkomstige cijfers voor neutrofielen waren respectievelijk 60-80% en 75-88%. De auteurs beoordeelden de diagnostische waarde van testcombinaties en gaven aan dat een diagnostisch model met WBC > 11 (x 109/l) als afkapwaarde de hoogste efficiëntie heeft, met een negatief voorspellende waarde van 98%. Iyrik et al. toonde aan dat WBC-telling van 12 (x 109/l) en neutrofielen van 73% de optimale afkapwaarden waren om onderscheid te maken tussen "Appendicitis" en "Geen appendicitis". Merk op dat de afkapwaarde voor leukocytose in de RIPASA-score niet duidelijk is gedefinieerd en dat de parameter "neutrofilie" niet is opgenomen. Daarom en in het licht van het huidige bewijs, willen we enkele wijzigingen aanbrengen in de RIPASA-score om de specificiteit te verbeteren en deze eenvoudiger, reproduceerbaar en toepasbaar te maken in drukke klinische omgevingen.

Methoden Hypothese en doelstellingen De hypothese is dat een beter begrip van de prestaties van reanimaties in relatie tot etnische verschillen hun diagnostische waarde kan verbeteren en een rol kan spelen bij het voorkomen van onnodige operaties, het verminderen van het aantal negatieve blindedarmoperaties en het verbeteren van patiëntuitkomsten.

Het primaire doel van deze studie is het ontwikkelen van een modificatie van de RIPASA-score in een Latijns-Amerikaanse populatie en het extern valideren van de gemodificeerde RIPASA (MODRIS)-score in 3 andere etnische populaties (Europees, Afrikaans en Zuid-Aziatisch). Ter vergelijking zullen ook de prestaties van de originele RIPASA- en Alvarado-scores worden geanalyseerd.

Secundaire doelstellingen zijn:

• Het bepalen van de specificiteit (het vermogen om niet-appendicitis te diagnosticeren) en de gevoeligheid (het vermogen om acute appendicitis te diagnosticeren) van elke reanimatie, op basis van de optimale grenswaarde op de ROC-curve (Receiver Operating Characteristic).
• Om het faalpercentage voor elke reanimatie te bepalen, gedefinieerd als het aantal patiënten gestratificeerd naar de "laag-risico"-groep die wel blindedarmontsteking heeft (reciproke van de negatief voorspellende waarde).
• Om de postoperatieve resultaten te beoordelen, inclusief een negatief appendicectomiepercentage, bij patiënten die door elke reanimatie als "laag risico" worden geclassificeerd. Dienovereenkomstig zal een algoritme worden voorgesteld voor het beheer van patiënten met een laag risico in elke etnische groep.

Studiesetting en deelnemers Voor deze prospectieve multicenter cohortstudie zal de rekrutering van de proefpersonen plaatsvinden in de deelnemende centra in 6 landen tijdens de studieperiode van 1 november 2019 tot 31 mei 2020. Patiënten zullen worden gestratificeerd volgens het land van herkomst in vier etnische groepen: "Afrikaans" afkomstig uit Nigeria en Soedan, "Latijns-Amerikaans" afkomstig uit Mexico, "Zuid-Aziatisch" afkomstig uit India en Pakistan, en "Europees" afkomstig uit Spanje.

Ethiek en geïnformeerde toestemming Dit onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki. Deelname aan het onderzoek verzet zich niet tegen een groter of ander risico dan de algemene chirurgische behandeling van patiënten met RIF-pijn. Om de anonimiteit van de gegevens te waarborgen, zal de hoofdgegevensbeheerder geen identificeerbare patiëntinformatie verzamelen. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van het onderzoekscoördinatiecentrum (Soba University Hospital, Soedan, ID: 201903311). In andere landen waren lokale hoofdonderzoekers verantwoordelijk voor het organiseren van lokale onderzoeksethische commissies of institutionele goedkeuringen, naargelang het geval. De studie is geregistreerd in ClinicalTrials.gov databank (ID: NCT04207645).

Patiëntbehandeling en follow-up Tijdens de onderzoeksperiode zal de beslissing om patiënten te opereren afhangen van het oordeel van de chirurg, beeldvormingsbevindingen of beide, en niet van appendicitisscores. Met uitzondering van de hoofdonderzoekers zullen alle onderzoekers die betrokken zijn bij de gegevensverzameling blind zijn voor de drie CPR's die worden beoordeeld. Dit is om ervoor te zorgen dat voorspellers blind worden beoordeeld voor de uitkomst. De klinische gegevens van patiënten zullen prospectief worden verzameld tijdens de eerste evaluatie met behulp van gestandaardiseerde casusrapportformulieren. Deze omvatten demografische gegevens, klinische bevindingen, laboratoriumonderzoeken, beeldvormende onderzoeken, operatieve details en postoperatief beloop. Alle patiënten, inclusief degenen die conservatief worden behandeld, zullen gedurende 1 maand worden gevolgd om te beoordelen op postoperatieve bijwerkingen en of ze een volgende operatie nodig hadden.

De patiënten zullen worden verdeeld in twee groepen: de groep "Geen appendicitis" omvat patiënten die conservatief worden behandeld, een negatieve appendicectomie hebben ondergaan of andere diagnoses hebben dan AA, en de groep "Appendicitis" omvat patiënten die histologisch bevestigde AA hebben.

Kort centrumonderzoek:

In elk deelnemend centrum heeft een adviserende chirurg een korte enquête ingevuld met betrekking tot de servicekenmerken en het klinische traject van behandeling van patiënten met RIF-pijn in hun ziekenhuis.

Definities:

• Acute appendicitis wordt strikt gedefinieerd als de aanwezigheid van acute ontsteking, d.w.z. polymorfonucleaire infiltratie in de muscularis propria van de appendix.
• Gecompliceerde appendicitis: gedefinieerd als histologisch of intraoperatief gediagnosticeerde gangreneuze appendicitis, geperforeerde appendicitis en appendicitis met een abces of periappendiculaire massa.
• Negatieve urineanalyse: afwezigheid van rode bloedcellen, leukocyten of bacteriën.
• 30 dagen bijwerkingen: deze omvatten wondinfectie, intra-abdominaal/bekkenabces, ongeplande postoperatieve beeldvorming, herinterventie, heropname of onverwachte nadelige postoperatieve gebeurtenis binnen 30 dagen na de operatie bij indexopname.

Voorspellers veranderen:

• Weglating van het "bord van Rovsing" en de "buitenlandse nationale identiteitskaart". Het eerste klinische teken is subjectief en tijdrovend, en de laatste parameter is door de auteurs opgenomen omdat er een hoog percentage buitenlanders was die geen vrije toegang hebben tot medische diensten in noodsituaties. Deze omstandigheden zijn niet van toepassing op veel andere landen. Bovendien had het weglaten van de parameter "vreemde nationale identiteitskaart" in twee eerdere onderzoeken geen nadelige invloed op de resultaten.
• Inclusief "neutrofielenpercentage" als voorspeller in de nieuwe CPR, die een goede voorspellende waarde heeft (0,91), met een redelijke gevoeligheid (0,71). We veronderstellen dat deze toevoeging de diagnostische nauwkeurigheid zal versterken.
• Er zullen in totaal 14 kandidaat-voorspellers worden gebruikt om de MODRIS-score te construeren.

Berekening van de steekproefomvang De onderzoekspopulatie bestaat uit een ontwikkel- en intern validatiecohort (Latijns-Amerikaanse groep) en 3 externe validatiecohorten (Europese, Zuid-Aziatische en Afrikaanse groepen). In elk van de 4 groepen zal de berekening van de steekproefomvang gebaseerd zijn op een geplande tussentijdse analyse die aan het begin van de studie zal worden uitgevoerd en waarbij de eerste 200 patiënten betrokken zullen zijn. De patiënten van deze interne pilootstudie zullen worden opgenomen in de validatiecohorten. In de Latijns-Amerikaanse groep zal het aantal uiteindelijke kandidaat-voorspellers worden bepaald op basis van de berekening van het aantal gebeurtenissen, en dit om een ​​aantal gebeurtenissen per variabele groter dan 20 te verifiëren. In elk van de externe validatiecohorten zal een algoritme op basis van een binair logistisch regressiemodel, onlangs beschreven door Palazon-Bru et al., worden gebruikt om de vereiste steekproefomvang voor externe validatie van de MODRIS-score te schatten. Deze methode maakt gebruik van vloeiende curven in plaats van risicocategorisering, waardoor de resultaten meer validiteit krijgen. Op basis van de resultaten van het onderzoek wordt verwacht dat centra in elke geografische regio (5-11 centra per regio) in totaal 60-200 patiënten met RIF-pijn per maand zullen vangen. Werving gaat door in elke regio totdat de geschatte steekproefomvang is bereikt.

Statistische analyse Statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van SPSS versie 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, VS) en R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk). Normale verdeling van gegevens zal worden beoordeeld met behulp van visuele inspectie van histogrammen. Normaal verdeelde gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde met standaarddeviatie (SD) en niet-normaal verdeelde gegevens worden gepresenteerd als mediaan met interkwartielbereik (IQR). Categorische variabelen worden gepresenteerd als aantallen en verhoudingen. Vergelijkingen tussen groepen zullen worden uitgevoerd met behulp van zowel parametrische als niet-parametrische tests, indien van toepassing. Een tweezijdig significantieniveau van P < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Ontbrekende gegevens worden onderzocht en als het percentage de 10 % overschrijdt, wordt een multivariate imputatie met kettingvergelijkingen uitgevoerd.

Ontwikkeling en interne validatie van de MODRIS-score: vier continue voorspellers (leeftijd, temperatuur, leukocytenaantal en neutrofielenpercentage) zullen worden omgezet in basis kubieke splines om de functionele vorm van deze voorspellers met betrekking tot het uitkomstrisico te bepalen. Alle kandidaat-voorspellers, inclusief alle splines-transformaties van de continue voorspellers, zullen worden opgenomen in een logistisch regressiemodel en vervolgens zal een achterwaartse eliminatiemethode op basis van de waarschijnlijkheidsratio-test (P < 0,25) worden toegepast om de uiteindelijke voorspellers te selecteren. Daarnaast wordt geslacht als variabele en interactieterm opgenomen voor alle symptomen en signalen. Het model zal worden aangepast aan een scoresysteem met behulp van de Framingham Heart Study-methodologie. De MODRIS-score wordt intern gevalideerd door middel van een bootstrap-techniek met 1000 willekeurige steekproeven. Discriminatie zal worden beoordeeld door berekening van de oppervlakte onder de karakteristieke curve van ontvanger-operator, terwijl kalibratie zal worden verkregen door de constructie van vloeiende curven.

Externe validatie: de MODRIS-score wordt extern gevalideerd in 3 etnische groepen. Tegelijkertijd wordt onderscheid gemaakt tussen de RIPASA- en Alvarado-scores en wordt de DeLong-test gebruikt om het verschil tussen de AUC's van de 3 CPR's te vergelijken. De ROC-analyses zullen worden gebruikt om de optimale afkapwaarde voor de 3 CPR's in elke etnische groep te berekenen. Ook worden de specificiteit, sensitiviteit en negatief voorspellende waarde berekend. Op basis van de optimale afkapwaarde worden patiënten gestratificeerd in groepen met "laag risico" en "hoog risico". Een ideale reanimatie zou de hoogste specificiteit bereiken met behoud van een negatief voorspellende waarde van ≥ 95% in de groep met een laag risico. De postoperatieve resultaten van groepen met een "laag risico" zullen tussen reanimaties worden vergeleken. Daarnaast zal er een genderspecifieke analyse worden uitgevoerd om de prestaties van de CPR's in elke geslachtsgroep te beoordelen.

Discussie De huidige studie heeft tot doel de MODRIS-score extern te valideren en te vergelijken met de oorspronkelijke RIPASA- en de veelgebruikte Alvarado-score in 3 verschillende etnische groepen, met behulp van een groot, prospectief internationaal cohort. Hoewel verschillende eerdere onderzoeken de laatste twee CPR's hebben gevalideerd, waren de meeste ofwel onvoldoende krachtig of hadden ze een retrospectieve opzet.

In een recent multicentrisch onderzoek in Europa waarin 12 reanimaties voor AA werden gevalideerd, bleken de scores voor blindedarmontsteking bij volwassenen en appendicitis-inflammatoire respons (AIR) het best te presteren. Desalniettemin vereisen beide scores C-reactieve proteïne (CRP) -meting voor hun berekening. We hebben het CRP-niveau niet opgenomen in de MODRIS-score, wat het bijzonder nuttig maakt in omgevingen met weinig middelen en beperkte toegang tot diagnostisch onderzoek. Hoewel het goed correleert met de ernst van de ziekte en postoperatieve complicaties, heeft een enkele CRP-meting slechts een bescheiden positief voorspellend vermogen voor AA, en de opname ervan als aanvullende test in de gewijzigde Alvarado-score verbeterde de diagnostische nauwkeurigheid van het scoresysteem niet. . Bovendien behoudt de MODRIS-score de voordelen van de RIPASA-score, zoals berekening op slechts één moment in de tijd, vereist geen speciale klinische ervaring en omvat de geslachtsfactor, waardoor een lager percentage fout-positieve AA bij vrouwen wordt gegarandeerd. patiënten vergeleken met de Alvarado-score.

Implicaties voor de klinische praktijk Eerdere rapporten hebben aangegeven dat AA in ontwikkelingslanden met beperkte middelen een ander ziekteprofiel heeft dan beschreven in de ontwikkelde wereld. Het wordt geassocieerd met langdurige vertragingen bij definitieve chirurgische zorg, aanzienlijke morbiditeit en een slecht resultaat, die gedeeltelijk worden toegeschreven aan een veel breder scala aan differentiële diagnoses van RIF-pijn dan in de ontwikkelde wereld, waardoor de aandoening niet vroegtijdig kan worden gediagnosticeerd. In een ander aspect hebben Scarborough et al. vergeleek de postoperatieve uitkomsten van Afrikaanse en blanke Amerikaanse patiënten die appendicectomie ondergingen voor AA. De analyse toonde aan dat het zwarte ras onafhankelijk geassocieerd was met een verhoogde incidentie van ernstige en algehele postoperatieve complicaties. De auteurs suggereerden dat zwarten een vertraging kunnen oplopen in de diagnose of behandeling van appendicitis in vergelijking met blanken. Klinische voorspellingsregels zijn door verschillende auteurs bepleit als een van de voorgestelde strategieën om de resultaten van AA te verbeteren door klinische besluitvorming onder artsen in opleiding te vergemakkelijken. Het optimaliseren van de diagnostische waarde van CPR's in verschillende etnische groepen kan helpen om de kwaliteit en veiligheid van de zorg en de effectiviteit van het beheer van patiënten met verdenking op AA te verbeteren, met name bij Afrikaanse patiënten en in omgevingen met beperkte middelen.

Beperkingen Door de aard van de multicentrische opzet van de studie en de variabele klinische en laboratoriumbeoordeling van patiënten in verschillende centra, wordt verwacht dat interobservervariabiliteit aanwezig zal zijn in de dataset en dit kan van invloed zijn op de interne validiteit van de studie. Er werden echter inspanningen geleverd om deze inherente vooringenomenheid te minimaliseren door centra te rekruteren uit een beperkt aantal landen, die waarschijnlijk een vergelijkbaar klinisch pad voor de behandeling van AA zullen volgen. Gegevensverzameling zal worden uitgevoerd met behulp van gestandaardiseerde formulieren die zijn ontworpen om aan het bed van de patiënt te worden ingevuld, om meet- en herinneringsbias te verminderen. Een andere beperking van de studie is dat de follow-up beperkt is tot 30 dagen na de index ziekenhuisopname. Het is mogelijk dat een deel van de conservatief behandelde patiënten vervolgens een appendicectomie ondergaat in andere ziekenhuizen of na de follow-up van 30 dagen. Bovendien is het mogelijk dat een klein aantal in aanmerking komende patiënten tijdens de onderzoeksperiode wordt gemist, hoewel we proberen een hoog niveau van casusvaststelling te bereiken.