Ændring og validering af RIPASA-score for diagnose af akut blindtarmsbetændelse (MODRIS)

Introduktion Akut blindtarmsbetændelse (AA) er den mest almindelige abdominale nødsituation, der kræver akut kirurgi, og dens præoperative kliniske diagnose er fortsat en irriterende udfordring. Adskillige kliniske forudsigelsesregler er blevet udviklet for at lette diagnosticering af AA og for at forudsige sygdommens sværhedsgrad, ikke desto mindre har der været en kontrovers om fordelene ved disse CPR'er ved at reducere negative blindtarmsoperationer og omkostninger og forbedre kirurgiske resultater. Blandt disse er Alvarado-scoren den mest almindeligt validerede CPR, efterfulgt af Kalans modificerede Alvarado-score. Sidstnævnte CPR er mere brugervenlig og næsten lige så følsom, men mindre nøjagtig end den originale Alvarado-score. Begge score er dog mere nyttige, når de bruges som "udelukke" snarere end "udelukke" diagnostiske værktøjer, især hos kvindelige patienter i den fødedygtige alder. Desuden, mens talrige rapporter har vist, at disse score er pålidelige kliniske forudsigelser for AA i vestlige lande, lykkedes det ikke parallelle undersøgelser at replikere disse resultater i forskellige etniske populationer. Dette blev delvist tilskrevet variationer i de evaluerede patienters karakteristika og varierende fortolkning af variabler af forskellige klinikere i forskellige omgivelser.

Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA)-scoren, som er baseret på 15 kliniske og laboratorieparametre, er for nylig blevet valideret af Erdem og kolleger og sammenlignet med andre tre CPR'er inklusive Alvarado-scoren. RIPASA-scoren viste den højeste sensitivitet (100 %, cut-off værdi på 7,5), hvorimod den havde en dårlig specificitet (28 %). Den diagnostiske nøjagtighed af scoringssystemerne var dog næsten sammenlignelige. I en nylig meta-analyse udført af Frountzas et al., hvor data fra 12 undersøgelser blev udslettet, viste RIPASA-score overlegen sensitivitet (94 % vs 69 %) og area under curve (AUC) værdi (0,94 vs 0,79) og en lavere specificitet ( 55 % mod 77 %) sammenlignet med Alvarado-scoren. Endnu vigtigere er det, at ti ud af de 12 undersøgelser i denne analyse blev udført i asiatiske, mellemøstlige og latinamerikanske patienter og beviste, at RIPASA-scoren konsekvent overgik Alvarado-scoren med hensyn til diagnostisk nøjagtighed og følsomhed. På den anden side inkluderede ingen af ​​undersøgelserne afrikanske patienter, og kun to undersøgelser blev udført i vestlige befolkninger, som viste modstridende resultater.

En nylig undersøgelse har vist, at de mest pålidelige laboratorieparametre ved diagnosticering af AA primært er "neutrofili" og sekundært "leukocytose". Ikke desto mindre er forskellige afskæringsværdier for disse prædiktorer blevet foreslået i litteraturen. I et veltilrettelagt prospektivt blindet forsøg har Dueholm et al. viste, at interkvartilområdet (25%-75%) af det samlede antal hvide blodlegemer (x 109/l) for "Ingen blindtarmsbetændelse" og "Blindtarmsbetændelse" var 7,1-11 vs. 11-16,3, henholdsvis. De tilsvarende tal for neutrofiler var henholdsvis 60-80 % og 75-88 %. Forfatterne vurderede den diagnostiske værdi af testkombinationer og indikerede, at en diagnostisk model, der anvender WBC > 11 (x 109/l) som afskæringsværdi, har den højeste effektivitet med en negativ prædiktiv værdi på 98 %. I modsætning hertil har Iyrik et al. viste, at WBC-tal på 12 (x 109/l) og neutrofiler på 73 % var de optimale afskæringsværdier til at skelne mellem "appendicitis" og "ingen blindtarmsbetændelse". Det skal bemærkes, at cut-off-værdien for leukocytose i RIPASA-scoren ikke er klart defineret, og parameteren "neutrofili" er ikke inkluderet. Derfor og i lyset af den nuværende evidens vil vi gerne introducere nogle modifikationer til RIPASA-scoren for at forbedre specificiteten og gøre den enklere, reproducerbar og anvendelig i travle kliniske omgivelser.

Metoder Hypotese og mål Hypotesen er, at en bedre forståelse af udførelsen af ​​HLR i forhold til etniske forskelle kan forbedre deres diagnostiske værdi og kan have en rolle i at undgå unødvendige operationer, reducere den negative blindtarmsoperation og forbedre patientforløbet.

Det primære formål med denne undersøgelse er at udvikle en modifikation af RIPASA-scoren i en latinamerikansk befolkning og eksternt at validere den modificerede RIPASA (MODRIS)-score i 3 andre etniske populationer (europæiske, afrikanske og sydasiatiske). Til sammenligning vil ydeevnen af ​​de originale RIPASA- og Alvarado-resultater også blive analyseret.

Sekundære mål er:

• At bestemme specificiteten (evnen til at diagnosticere ikke-appendicitis) og sensitiviteten (evnen til at diagnosticere akut blindtarmsbetændelse) af hver CPR, baseret på den optimale cut-off på modtagerens operationskarakteristik (ROC) kurve.
• For at bestemme fejlfrekvensen for hver HLR, defineret som andelen af ​​patienter stratificeret til "lavrisiko"-gruppen, som har blindtarmsbetændelse (gensidig af den negative prædiktive værdi).
• At vurdere de postoperative resultater, herunder negativ blindtarmsoperation, hos patienter, der er klassificeret som "lavrisiko" af hver HLR. Derfor vil der blive foreslået en algoritme til behandling af lavrisikopatienter i hver etnisk gruppe.

Studiemiljø og deltagere Til dette prospektive multicenter kohortestudie vil rekruttering af studieemnerne finde sted i de deltagende centre i 6 lande i løbet af undersøgelsesperioden 1. november 2019 til 31. maj 2020. Patienter vil blive stratificeret efter oprindelsesland i fire etniske grupper: "afrikansk" med oprindelse i Nigeria og Sudan, "latinamerikansk" med oprindelse i Mexico, "sydasiatisk" med oprindelse i Indien og Pakistan og "europæisk" med oprindelse i Spanien.

Etik og informeret samtykke Denne undersøgelse er udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Deltagelse i undersøgelsen modsætter sig ikke en større eller anderledes risiko end den almindelige kirurgiske behandling af patienter med RIF-smerter. For at sikre dataanonymitet vil der ikke blive indsamlet patientidentificerbare oplysninger af hoveddataadministratoren. Studieprotokollen blev godkendt af den medicinske etiske komité i forsøgskoordineringscentret (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311). I andre lande var lokale ledende efterforskere ansvarlige for at arrangere forskningsetisk komité eller institutionel godkendelse lokalt, alt efter hvad der er relevant. Undersøgelsen er blevet registreret i ClinicalTrials.gov database (ID: NCT04207645).

Patienthåndtering og opfølgning I løbet af undersøgelsesperioden vil beslutningen om at operere patienter afhænge af kirurgens vurdering, billeddiagnostiske fund eller begge dele, og ikke eventuelle blindtarmsbetændelsesscoreresultater. Med undtagelse af hovedforskerne vil alle forskere, der er involveret i dataindsamlingen, blive blindet over for de tre CPR'er, der er under evaluering. Dette er for at sikre, at prædiktorer vurderes blindt for udfald. De kliniske data fra patienter vil prospektivt blive indsamlet under den indledende evaluering ved hjælp af standardiserede case-rapportformularer. Disse omfatter demografi, kliniske fund, laboratorieundersøgelser, billeddannelsesundersøgelser, operationsdetaljer og postoperativt forløb. Alle patienter, inklusive dem, der behandles konservativt, vil blive fulgt op i 1 måned for at vurdere for postoperative bivirkninger, eller om de krævede en efterfølgende operation.

Patienterne vil blive opdelt i to grupper: "Ingen blindtarmsbetændelse"-gruppen omfatter patienter, der behandles konservativt, har gennemgået negativ blindtarmsoperation eller har andre diagnoser end AA, og "appendicitis"-gruppen omfatter patienter, der har histologisk bekræftet AA.

Kort centerundersøgelse:

På hvert deltagende center har en rådgivende kirurg gennemført en kort undersøgelse vedrørende servicekarakteristika og den kliniske behandlingsvej for patienter med RIF-smerter på deres hospital.

Definitioner:

• Akut blindtarmsbetændelse er strengt defineret som tilstedeværelse af akut inflammation, dvs. polymorfonukleær infiltration i muscularis propria af blindtarmen.
• Kompliceret appendicitis: defineret som histologisk eller intraoperativt diagnosticeret gangrenøs appendicitis, perforeret appendicitis og appendicitis med en byld eller periappendikulær masse.
• Negativ urinanalyse: fravær af røde blodlegemer, WBC'er eller bakterier.
• 30-dages uønskede hændelser: disse omfatter sårinfektion, intraabdominal/bækken absces, uplanlagt postoperativ billeddannelse, genindlæggelse, genindlæggelse eller uventet uønsket postoperativ hændelse inden for 30 dage efter operationen ved indeksindlæggelse.

Forudsigelser ændrer sig:

• Udeladelse af "Rovsings tegn" og "udlændingelegitimation". Det førstnævnte kliniske tegn er subjektivt og tidskrævende, og sidstnævnte parameter er blevet inkluderet af forfatterne, da der var en høj procentdel af udenlandske statsborgere, der ikke har fri adgang til medicinske tjenester i nødsituationer. Disse omstændigheder er ikke gældende for mange andre lande. Desuden havde udeladelse af parameteren "udenlandsk nationalt identitetskort" i to tidligere undersøgelser ikke påvirket resultaterne negativt.
• Herunder "neutrofilprocent" som prædiktor i den nye CPR, som har en god prædiktiv værdi (0,91), med en rimelig sensitivitet (0,71). Vi antager, at denne tilføjelse vil styrke den diagnostiske nøjagtighed.
• I alt 14 kandidatprædiktorer vil blive brugt til at konstruere MODRIS-scoren.

Beregning af stikprøvestørrelse Undersøgelsespopulationen omfatter en udviklings- og intern valideringskohorte (latinamerikansk gruppe) og 3 eksterne valideringskohorter (europæiske, sydasiatiske og afrikanske grupper). I hver af de 4 grupper vil prøvestørrelsesberegningen være baseret på en planlagt interimsanalyse, der vil blive udført ved starten af ​​forsøget, og vil involvere de første 200 patienter. Patienterne i denne interne pilotundersøgelse vil blive inkluderet i valideringskohorterne. I den latinamerikanske gruppe vil antallet af endelige kandidatprædiktorer blive bestemt ud fra en beregning af antallet af begivenheder, og dette er for at verificere en hændelse pr. variabel rate, der er større end 20. I hver af de eksterne valideringskohorter vil en algoritme baseret på en binær logistisk regressionsmodel, for nylig beskrevet af Palazon-Bru et al., blive brugt til at estimere den nødvendige stikprøvestørrelse til ekstern validering af MODRIS-scoren. Denne metode bruger glatte kurver frem for risikokategorisering, og giver derved større validitet til resultaterne. Baseret på resultaterne af undersøgelsen forventes det, at centre i hver geografisk region (5-11 centre pr. region) vil fange i alt 60-200 patienter med RIF-smerter pr. måned. Rekruttering vil fortsætte i hver region, indtil den anslåede stikprøvestørrelse er nået.

Statistisk analyse Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS version 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) og R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig). Normal fordeling af data vil blive vurderet ved hjælp af visuel inspektion af histogrammer. Normalfordelte data vil blive præsenteret som middelværdier med standardafvigelse (SD), og ikke-normalfordelte data vil blive præsenteret som median med interkvartilområde (IQR). Kategoriske variable vil blive præsenteret som antal og proportioner. Sammenligninger mellem grupper vil blive udført ved hjælp af både parametriske og ikke-parametriske tests efter behov. Et tosidet signifikansniveau på P < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Manglende data vil blive undersøgt, og hvis procentdelen overstiger 10 %, udføres en multivariat imputation med kædede ligninger.

Udvikling og intern validering af MODRIS-scoren: fire kontinuerlige prædiktorer (alder, temperatur, WBC-antal og neutrofilprocent) vil blive transformeret til grundlæggende kubiske splines for at bestemme den funktionelle form af disse prædiktorer med hensyn til udfaldsrisikoen. Alle kandidatprædiktorer, inklusive alle splines-transformationer af de kontinuerlige prædiktorer, vil blive inkluderet i en logistisk regressionsmodel, og derefter vil en baglæns eliminationsmetode baseret på sandsynlighedsforholdstesten (P < 0,25) blive anvendt til at vælge de endelige prædiktorer. Derudover vil køn indgå som en variabel og interaktionsbetegnelse for alle symptomer og tegn. Modellen vil blive tilpasset til et scoringssystem ved hjælp af Framingham Heart Study-metoden. MODRIS-scoren vil blive internt valideret gennem en bootstrap-teknik med 1000 tilfældige prøver. Diskrimination vil blive vurderet ved beregning af arealet under modtager-operatørens karakteristiske kurve, mens kalibrering vil blive opnået gennem konstruktion af glatte kurver.

Ekstern validering: MODRIS-scoren vil blive eksternt valideret i 3 etniske grupper. Samtidig vil forskelsbehandling af RIPASA- og Alvarado-scorerne blive bestemt, og DeLong-testen vil blive brugt til at sammenligne forskellen mellem AUC'erne for de 3 CPR'er. ROC-analyserne vil blive brugt til at beregne den optimale afskæringsværdi for de 3 CPR i hver etnisk gruppe. Specificiteten, sensitiviteten og den negative prædiktive værdi vil også blive beregnet. Baseret på den optimale afskæringsværdi vil patienter blive stratificeret i grupper med "lav risiko" og "høj risiko". En ideel CPR ville opnå den højeste specificitet og samtidig opretholde en negativ prædiktiv værdi på ≥ 95 % i lavrisikogruppen. De postoperative resultater af "lavrisiko" grupper vil blive sammenlignet mellem CPR'er. Derudover vil der blive udført kønsspecifik analyse for at vurdere udførelsen af ​​CPR'erne i hver kønsgruppe.

Diskussion Den nuværende undersøgelse har til formål at eksternt validere MODRIS-scoren og sammenligne den med den originale RIPASA og den meget anvendte Alvarado-score i 3 forskellige etniske grupper ved hjælp af en stor, prospektiv international kohorte. Selvom flere tidligere undersøgelser har valideret de to sidstnævnte CPR'er, var de fleste enten underpowered eller havde et retrospektivt design.

I en nylig multicenterundersøgelse i Europa, der validerede 12 CPR'er for AA, blev scorerne for voksen blindtarmsbetændelse og blindtarmsbetændelse (AIR) fundet at være de bedste. Ikke desto mindre kræver begge scores C-reaktivt protein (CRP) måling til deres beregning. Vi inkluderede ikke CRP-niveau i MODRIS-scoren, hvilket gør det særligt nyttigt i lav-ressourceindstillinger med begrænset adgang til diagnostiske undersøgelser. Selvom det korrelerer godt med sværhedsgraden af ​​sygdommen og postoperative komplikationer, har en enkelt CRP-aflæsning kun en beskeden positiv forudsigelsesevne for AA, og dens inkorporering som en supplerende test i den modificerede Alvarado-score forbedrede ikke den diagnostiske nøjagtighed af scoringssystemet. . Desuden opretholder MODRIS-scoren fordelene ved RIPASA-scoren, som den kun kræver beregning på et enkelt tidspunkt, kræver ikke særlig klinisk erfaring og inkluderer kønsfaktoren, hvilket sikrer en lavere falsk-positiv rate af AA hos kvinder patienter sammenlignet med Alvarado-score.

Implikationer for klinisk praksis Tidligere rapporter har vist, at AA i udviklingslande med begrænsede ressourcer har en anden sygdomsprofil sammenlignet med den, der er beskrevet i den udviklede verden. Det er forbundet med langvarige forsinkelser af endelig kirurgisk behandling, betydelig morbiditet og dårligt resultat, som delvist tilskrives en meget bredere række af differentialdiagnoser af RIF-smerter end i den udviklede verden, hvilket resulterer i manglende tidlig diagnosticering af tilstanden. I et andet aspekt har Scarborough et al. sammenlignede de postoperative resultater af afrikanske og hvide amerikanske patienter, der gennemgår appendicektomi for AA. Analysen viste, at den sorte race uafhængigt var forbundet med øget forekomst af alvorlige og overordnede postoperative komplikationer. Forfatterne foreslog, at sorte kan lide en forsinkelse i enten diagnosticering eller behandling af blindtarmsbetændelse i forhold til hvide. Kliniske forudsigelsesregler er blevet anbefalet af flere forfattere som en af ​​de foreslåede strategier til at forbedre resultaterne af AA ved at lette den kliniske beslutningstagning blandt yngre læger. Optimering af den diagnostiske værdi af HLR i forskellige etniske grupper kan bidrage til at forbedre kvaliteten og sikkerheden af ​​pleje og effektiviteten af ​​behandlingen af ​​patienter, der mistænkes for AA, især hos afrikanske patienter og i miljøer med begrænset ressourcer.

Begrænsninger På grund af selve arten af ​​studiets multicenterdesign og den variable kliniske og laboratoriemæssige vurdering af patienter i forskellige centre forventes inter-observatørvariabilitet at forekomme i datasættet, og dette kan påvirke undersøgelsens interne validitet. Imidlertid blev der gjort en indsats for at minimere denne iboende skævhed ved at rekruttere centre fra et begrænset antal lande, som sandsynligvis vil følge en lignende klinisk vej til håndtering af AA. Dataindsamlingen vil blive udført ved hjælp af standardiserede formularer designet til at blive udfyldt ved patientens seng, for at reducere måling og genkalde bias. En anden begrænsning ved undersøgelsen er, at opfølgningen er begrænset til 30 dage efter indeksindlæggelsen. Det er muligt, at en del af patienterne, der behandles konservativt, efterfølgende kan få foretaget en blindtarmsoperation enten på andre hospitaler eller ud over 30-dages opfølgningen. Desuden, selvom vi forsøger at opnå høje niveauer af sagskonstatering, er det muligt, at et lille antal kvalificerede patienter kan blive savnet i løbet af undersøgelsesperioden.