Modifikasjon og validering av RIPASA-score for diagnose av akutt blindtarmbetennelse (MODRIS)

Introduksjon Akutt blindtarmbetennelse (AA) er den vanligste abdominale nødsituasjonen som krever akuttkirurgi, og den preoperative kliniske diagnosen er fortsatt en irriterende utfordring. Flere kliniske prediksjonsregler er utviklet for å lette diagnostisering av AA, og for å forutsi alvorlighetsgraden av sykdommen, likevel har det vært en kontrovers om fordelen med disse HLR-ene for å redusere negative blindtarmsoperasjoner og kostnader og forbedre kirurgiske resultater. Blant disse er Alvarado-skåren den mest validerte HLR, etterfulgt av Kalans modifiserte Alvarado-score. Sistnevnte HLR er mer brukervennlig og nesten like følsom, men mindre nøyaktig enn den originale Alvarado-score. Begge skårene er imidlertid mer nyttige når de brukes som "utelukke" snarere enn "herske i" diagnostiske verktøy, spesielt hos kvinnelige pasienter i fertil alder. Dessuten, mens tallrike rapporter har vist at disse skårene er pålitelige kliniske prediktorer for AA i vestlige land, klarte ikke parallelle studier å gjenskape disse resultatene i forskjellige etniske populasjoner. Dette ble delvis tilskrevet variasjoner i egenskapene til de evaluerte pasientene, og variabel tolkning av variabler av ulike klinikere i ulike settinger.

Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendisitis (RIPASA), som er basert på 15 kliniske og laboratorieparametere, har nylig blitt validert av Erdem og kolleger, og sammenlignet med andre tre HLR inkludert Alvarado-skåren. RIPASA-skåren viste høyest sensitivitet (100 %, grenseverdi på 7,5), mens den hadde en dårlig spesifisitet (28 %). Den diagnostiske nøyaktigheten til scoringssystemene var imidlertid nesten sammenlignbare. I en fersk meta-analyse utført av Frountzas et al., som hentet data fra 12 studier, viste RIPASA-score overlegen sensitivitet (94 % vs 69 %) og area under curve (AUC) verdi (0,94 vs 0,79), og en lavere spesifisitet ( 55 % mot 77 %) sammenlignet med Alvarado-score. Enda viktigere, ti av de 12 studiene i denne analysen ble utført på pasienter fra Asia, Midtøsten og Latin-Amerika og viste at RIPASA-skåren konsekvent overgikk Alvarado-skåren når det gjelder diagnostisk nøyaktighet og sensitivitet. På den annen side inkluderte ingen av studiene afrikanske pasienter, og bare to studier ble utført i vestlige populasjoner, og viste motstridende resultater.

En fersk studie har vist at de mest pålitelige laboratorieparametrene ved diagnostisering av AA primært er «nøytrofili» og sekundært «leukocytose». Ikke desto mindre har forskjellige grenseverdier for disse prediktorene blitt foreslått i litteraturen. I en godt utformet, prospektiv blindforsøk, viste Dueholm et al. viste at interkvartilområdet (25 %-75 %) av det totale antallet hvite blodlegemer (x 109/l) for "Ingen blindtarmbetennelse" og "appendisitt" var 7,1-11 vs 11-16,3, hhv. Tilsvarende tall for nøytrofiler var henholdsvis 60-80 % og 75-88 %. Forfatterne vurderte den diagnostiske verdien av testkombinasjoner, og indikerte at en diagnostisk modell som bruker WBC > 11 (x 109/l) som grenseverdi har høyest effektivitet, med en negativ prediktiv verdi på 98 %. I motsetning til dette har Iyrik et al. viste at antall hvite blodlegemer på 12 (x 109/l) og nøytrofiler på 73 % var de optimale grenseverdiene for å skille mellom "appendisitt" og "ingen blindtarmbetennelse". Merk at grenseverdien for leukocytose i RIPASA-skåren ikke er klart definert, og parameteren "nøytrofili" er ikke inkludert. Derfor og i lys av dagens bevis ønsker vi å introdusere noen modifikasjoner av RIPASA-poengsummen for å forbedre spesifisiteten og for å gjøre den enklere, reproduserbar og anvendelig i travle kliniske omgivelser.

Metoder Hypotese og mål Hypotesen er at en bedre forståelse av ytelsen til HLR i forhold til etniske forskjeller kan forbedre deres diagnostiske verdi og kan ha en rolle i å unngå unødvendige operasjoner, redusere den negative blindtarmsoperasjonen og forbedre pasientresultatene.

Hovedmålet med denne studien er å utvikle en modifikasjon av RIPASA-skåren i en latinamerikansk befolkning, og å eksternt validere den modifiserte RIPASA (MODRIS)-skåren i 3 andre etniske populasjoner (europeiske, afrikanske og sørasiatiske). For sammenligning vil ytelsen til de originale RIPASA- og Alvarado-skårene også bli analysert.

Sekundære mål er:

• For å bestemme spesifisiteten (evnen til å diagnostisere ikke-appendisitt) og sensitiviteten (evnen til å diagnostisere akutt blindtarmbetennelse) for hver HLR, basert på den optimale cut-off på mottakeroperasjonskarakteristikken (ROC).
• For å bestemme feilraten for hver HLR, definert som andelen av pasienter stratifisert til "lavrisiko"-gruppen som har blindtarmbetennelse (gjensidig av den negative prediktive verdien).
• For å vurdere postoperative utfall, inkludert negativ blindtarmsoperasjon, hos pasienter som er klassifisert som "lavrisiko" av hver HLR. Følgelig vil det bli foreslått en algoritme for behandling av lavrisikopasienter i hver etnisk gruppe.

Studiesetting og deltakere For denne prospektive multisenter kohortstudien vil rekruttering av studieemnene finne sted i de deltakende sentrene i 6 land i løpet av studieperioden 1. november 2019 til 31. mai 2020. Pasienter vil bli stratifisert i henhold til opprinnelsesland i fire etniske grupper: "afrikansk" med opprinnelse fra Nigeria og Sudan, "latinamerikansk" med opprinnelse fra Mexico, "sørasiatisk" med opprinnelse fra India og Pakistan, og "europeisk" med opprinnelse fra Spania.

Etikk og informert samtykke Denne studien er utført i samsvar med Helsinki-erklæringen. Deltakelse i studien motsetter seg ikke en større eller forskjellig risiko enn generell kirurgisk behandling av pasienter med RIF-smerter. For å sikre dataanonymitet vil ingen pasientidentifiserbar informasjon samles inn av hoveddataansvarlig. Studieprotokollen ble godkjent av den medisinske etiske komiteen til studiekoordineringssenteret (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311). I andre land var lokale ledende etterforskere ansvarlige for å arrangere forskningsetisk komité eller institusjonell godkjenning lokalt, etter behov. Studien er registrert i ClinicalTrials.gov database (ID: NCT04207645).

Pasientbehandling og oppfølging I løpet av studieperioden vil beslutningen om å operere pasienter avhenge av kirurgens vurdering, avbildningsfunn eller begge deler, og ikke resultat av blindtarmbetennelse. Med unntak av hovedetterforskerne vil alle forskere som er involvert i datainnsamlingen bli blindet for de tre HLR-ene som er under evaluering. Dette for å sikre at prediktorer vurderes blindt for utfall. De kliniske dataene til pasientene vil prospektivt samles inn under den innledende evalueringen ved bruk av standardiserte kasusrapportskjemaer. Disse inkluderer demografi, kliniske funn, laboratorieundersøkelser, bildeundersøkelser, operasjonsdetaljer og postoperativt forløp. Alle pasienter, inkludert de som behandles konservativt, vil bli fulgt opp i 1 måned for å vurdere for postoperative bivirkninger eller om de trengte en påfølgende operasjon.

Pasientene vil bli dikotomisert i to grupper: "Ingen blindtarmbetennelse"-gruppen omfatter pasienter som behandles konservativt, gjennomgikk negativ blindtarmsoperasjon eller har andre diagnoser enn AA, og "Blindtarmbetennelse"-gruppen omfatter pasienter som har histologisk bekreftet AA.

Kort senterundersøkelse:

Ved hvert deltakende senter har en overlege gjennomført en kort undersøkelse angående tjenestekarakteristika og den kliniske behandlingsveien for pasienter med RIF-smerter på sykehuset.

Definisjoner:

• Akutt blindtarmbetennelse er strengt definert som tilstedeværelse av akutt betennelse, dvs. polymorfonukleær infiltrasjon i muscularis propria i blindtarmen.
• Komplisert blindtarmbetennelse: definert som histologisk eller intraoperativt diagnostisert gangrenøs blindtarmbetennelse, perforert blindtarmbetennelse og blindtarmbetennelse med en abscess eller periappendikulær masse.
• Negativ urinanalyse: fravær av røde blodlegemer, hvite blodlegemer eller bakterier.
• 30-dagers uønskede hendelser: disse inkluderer sårinfeksjon, intraabdominal/bekken abscess, uplanlagt postoperativ bildediagnostikk, reintervensjon, reinnleggelse eller uventet uønsket postoperativ hendelse innen 30 dager etter operasjonen ved indeksinnleggelse.

Forutsigelser endres:

• Utelatelse av «Rovsings skilt» og «utlendingsidentitetskortet». Det tidligere kliniske tegnet er subjektivt og tidkrevende, og sistnevnte parameter er inkludert av forfatterne ettersom det var en høy prosentandel av utenlandske statsborgere som ikke har fri tilgang til medisinske tjenester i akuttsituasjoner. Disse forholdene gjelder ikke for mange andre land. Utelatelse av parameteren «utenlandsk nasjonalt identitetskort» i to tidligere studier påvirket heller ikke resultatene negativt.
• Inkludert «nøytrofilprosent» som prediktor i den nye HLR, som har en god prediktiv verdi (0,91), med rimelig sensitivitet (0,71). Vi antar at dette tillegget vil styrke den diagnostiske nøyaktigheten.
• Totalt 14 kandidatprediktorer vil bli brukt for å konstruere MODRIS-poengsummen.

Beregning av utvalgsstørrelse Studiepopulasjonen består av en utviklings- og intern valideringskohort (latinamerikansk gruppe), og 3 eksterne valideringskohorter (europeiske, sørasiatiske og afrikanske grupper). I hver av de 4 gruppene vil prøvestørrelsesberegningen være basert på en planlagt interimsanalyse som vil bli gjennomført ved oppstart av forsøket, og vil involvere de første 200 pasientene. Pasientene i denne interne pilotstudien vil bli inkludert i valideringskohortene. I den latinamerikanske gruppen vil antall endelige kandidatprediktorer bestemmes basert på beregning av antall hendelser, og dette er for å verifisere en hendelse-per-variabel rate større enn 20. I hver av de eksterne valideringskohortene vil en algoritme basert på en binær logistisk regresjonsmodell, nylig beskrevet av Palazon-Bru et al., bli brukt for å estimere den nødvendige prøvestørrelsen for ekstern validering av MODRIS-poengsummen. Denne metoden bruker jevne kurver i stedet for risikokategorisering, og gir dermed større validitet til resultatene. Basert på resultatene fra undersøkelsen er det forventet at sentre i hver geografisk region (5-11 sentre per region) vil fange opp totalt 60-200 pasienter med RIF-smerter per måned. Rekrutteringen vil fortsette i hver region inntil estimert utvalgsstørrelse er nådd.

Statistisk analyse Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) og R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike). Normal fordeling av data vil bli vurdert ved hjelp av visuell inspeksjon av histogrammer. Normalfordelte data vil bli presentert som gjennomsnitt med standardavvik (SD) og ikke-normalfordelte data vil presenteres som median med interkvartilt område (IQR). Kategoriske variabler vil bli presentert som antall og proporsjoner. Sammenligninger mellom grupper vil bli utført ved bruk av både parametriske og ikke-parametriske tester etter behov. Et tosidig signifikansnivå på P < 0,05 vil anses som statistisk signifikant. Manglende data vil bli utforsket, og hvis prosentandelen overstiger 10 %, vil en multivariat imputasjon med kjedede ligninger bli utført.

Utvikling og intern validering av MODRIS-skåren: fire kontinuerlige prediktorer (alder, temperatur, antall hvite blodlegemer og nøytrofilprosent) vil bli transformert til grunnleggende kubiske splines for å bestemme den funksjonelle formen til disse prediktorene angående utfallsrisiko. Alle kandidatprediktorer, inkludert alle splines-transformasjoner av de kontinuerlige prediktorene, vil bli inkludert i en logistisk regresjonsmodell, og deretter vil en bakoverelimineringsmetode basert på likelihood ratio-testen (P < 0,25) bli brukt for å velge de endelige prediktorene. I tillegg vil kjønn inngå som et variabelt og interaksjonsbegrep for alle symptomer og tegn. Modellen vil bli tilpasset et poengsystem ved bruk av Framingham Heart Study-metodikken. MODRIS-poengsummen vil bli internt validert gjennom en bootstrap-teknikk med 1000 tilfeldige prøver. Diskriminering vil bli vurdert ved beregning av arealet under mottaker-operatørens karakteristiske kurve, mens kalibrering vil bli oppnådd gjennom konstruksjon av jevne kurver.

Ekstern validering: MODRIS-score vil bli eksternt validert i 3 etniske grupper. Samtidig vil diskriminering av RIPASA- og Alvarado-skårene bli bestemt, og DeLong-testen vil bli brukt til å sammenligne forskjellen mellom AUC-ene til de 3 HLR-ene. ROC-analysene vil bli brukt til å beregne den optimale grenseverdien for de 3 HLR-ene i hver etnisk gruppe. Spesifisiteten, sensitiviteten og den negative prediktive verdien vil også bli beregnet. Basert på den optimale grenseverdien vil pasientene bli stratifisert i "lav risiko" og "høy risiko" grupper. En ideell HLR vil oppnå den høyeste spesifisiteten samtidig som den opprettholder en negativ prediktiv verdi på ≥ 95 % i lavrisikogruppen. De postoperative resultatene av "lavrisiko" grupper vil bli sammenlignet mellom HLR. I tillegg vil det bli utført kjønnsspesifikk analyse for å vurdere ytelsen til HLR i hver kjønnsgruppe.

Diskusjon Den nåværende studien tar sikte på å eksternt validere MODRIS-skåren, og å sammenligne den med den originale RIPASA og den mye brukte Alvarado-skåren i 3 distinkte etniske grupper, ved å bruke en stor, prospektiv internasjonal kohort. Selv om flere tidligere studier har validert de to sistnevnte HLR, var de fleste enten underkraftige eller hadde en retrospektiv design.

I en nylig multisenterstudie i Europa som validerte 12 HLR for AA, ble scorene for voksen blindtarmbetennelse og inflammatorisk respons (AIR) funnet å være de beste resultatene. Likevel krever begge skårene C-reaktivt protein (CRP) måling for beregningen. Vi inkluderte ikke CRP-nivå i MODRIS-skåren, noe som gjør det spesielt nyttig i innstillinger med lite ressurser med begrenset tilgang til diagnostiske undersøkelser. Selv om det korrelerer godt med alvorlighetsgraden av sykdommen og postoperative komplikasjoner, har en enkelt CRP-avlesning bare en beskjeden positiv prediksjonsevne for AA, og dens inkorporering som en tilleggstest i den modifiserte Alvarado-skåren forbedret ikke den diagnostiske nøyaktigheten til skåringssystemet. . Dessuten opprettholder MODRIS-poengsummen fordelene med RIPASA-poengsummen, slik som den krever beregning bare på et enkelt tidspunkt, krever ikke spesiell klinisk erfaring, og inkluderer kjønnsfaktoren, og sikrer dermed en lavere falsk-positiv rate av AA hos kvinner pasienter sammenlignet med Alvarado-score.

Implikasjoner for klinisk praksis Tidligere rapporter har indikert at AA i utviklingsland med begrensede ressurser har en annen sykdomsprofil sammenlignet med den som er beskrevet i den utviklede verden. Det er assosiert med langvarige forsinkelser til definitiv kirurgisk behandling, betydelig sykelighet og dårlig utfall, som delvis tilskrives et mye bredere spekter av differensialdiagnoser av RIF-smerter enn i den utviklede verden, noe som resulterer i manglende tidlig diagnostisering av tilstanden. I et annet aspekt, Scarborough et al. sammenlignet de postoperative resultatene av afro- og hvitamerikanske pasienter som gjennomgikk blindtarmsoperasjon for AA. Analysen viste at den svarte rasen var uavhengig assosiert med økt forekomst av alvorlige og generelle postoperative komplikasjoner. Forfatterne antydet at svarte kan lide av en forsinkelse i enten diagnose eller behandling av blindtarmbetennelse i forhold til hvite. Kliniske prediksjonsregler har blitt forfektet av flere forfattere som en av de foreslåtte strategiene for å forbedre resultatene av AA ved å lette kliniske beslutninger blant yngre leger. Optimalisering av den diagnostiske verdien av HLR i forskjellige etniske grupper kan bidra til å forbedre kvaliteten og sikkerheten til omsorgen og effektiviteten av behandlingen av pasienter som mistenkes for AA, spesielt hos afrikanske pasienter og i miljøer med begrensede ressurser.

Begrensninger Av selve arten av multisenterdesignet til studien og den variable kliniske og laboratoriemessige vurderingen av pasienter i forskjellige sentre, forventes inter-observatørvariabilitet å presentere i datasettet, og dette kan påvirke den interne validiteten til studien. Det ble imidlertid gjort forsøk på å minimere denne iboende skjevheten ved å rekruttere sentre fra et begrenset antall land, som sannsynligvis vil følge en lignende klinisk vei for behandling av AA. Datainnsamlingen vil bli utført ved hjelp av standardiserte skjemaer designet for å fylles ut ved pasientens seng, for å redusere måling og tilbakekallingsskjevhet. En annen begrensning ved studien er at oppfølgingen er begrenset til 30 dager etter indekssykehusinnleggelsen. Det er mulig at en andel av pasientene som behandles konservativt i etterkant kan gjennomgå blindtarmsoperasjon enten ved andre sykehus eller utover 30-dagers oppfølging. Videre, selv om vi prøver å oppnå høye nivåer av saksavklaring, er det mulig at et lite antall kvalifiserte pasienter kan bli savnet i løpet av studieperioden.