Modifiering och validering av RIPASA-poängen för diagnos av akut blindtarmsinflammation (MODRIS)

Inledning Akut blindtarmsinflammation (AA) är den vanligaste buknödsituationen som kräver akut kirurgi, och dess preoperativa kliniska diagnos är fortfarande en besvärande utmaning. Flera kliniska förutsägelsesregler har utvecklats för att underlätta diagnosen av AA och för att förutsäga sjukdomens svårighetsgrad, men det har inte desto mindre funnits en kontrovers om fördelarna med dessa HLR för att minska negativa blindtarmsoperationer och kostnader och förbättra kirurgiska resultat. Bland dessa är Alvarado-poängen den vanligaste validerade HLR, följt av Kalans modifierade Alvarado-poäng. Den senare HLR är mer användarvänlig och nästan lika känslig men mindre exakt än den ursprungliga Alvarado-poängen. Båda poängen är dock mer användbara när de används som "utesluta" snarare än "föreskriva" diagnostiska verktyg, särskilt hos kvinnliga patienter i fertil ålder. Dessutom, medan många rapporter har visat att dessa poäng är tillförlitliga kliniska prediktorer för AA i västländer, misslyckades parallella studier att replikera dessa resultat i olika etniska populationer. Detta tillskrevs delvis variationer i egenskaperna hos de utvärderade patienterna och varierande tolkning av variabler av olika läkare i olika miljöer.

Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), som baseras på 15 kliniska parametrar och laboratorieparametrar, har nyligen validerats av Erdem och kollegor, och jämfört med andra tre HLR inklusive Alvarado-poängen. RIPASA-poängen visade den högsta sensitiviteten (100 %, gränsvärde på 7,5), medan den hade en dålig specificitet (28 %). De diagnostiska noggrannheterna för poängsystemen var dock nästan jämförbara. I en nyligen genomförd metaanalys utförd av Frountzas et al, där data från 12 studier utslöts, visade RIPASA-poängen överlägsen sensitivitet (94 % vs 69 %) och area under curve (AUC)-värde (0,94 vs 0,79) och en lägre specificitet ( 55 % mot 77 %) jämfört med Alvarado-poängen. Ännu viktigare är att tio av de 12 studierna i denna analys utfördes på patienter i Asien, Mellanöstern och Latinamerika och visade att RIPASA-poängen konsekvent överträffade Alvarado-poängen när det gäller diagnostisk noggrannhet och känslighet. Å andra sidan inkluderade ingen av studierna afrikanska patienter, och endast två studier utfördes i västerländska befolkningar, vilket visade motstridiga resultat.

En nyligen genomförd studie har visat att de mest tillförlitliga laboratorieparametrarna vid diagnos av AA i första hand är "neutrofili" och i andra hand "leukocytos". Ändå har olika gränsvärden för dessa prediktorer föreslagits i litteraturen. I en väl utformad prospektiv blindad studie, Dueholm et al. visade att det interkvartila intervallet (25 %-75 %) av det totala antalet vita blodkroppar (WBC) (x 109/l) för "Ingen blindtarmsinflammation" och "Blindtarmsinflammation" var 7,1-11 vs 11-16,3, respektive. Motsvarande siffror för neutrofiler var 60-80% respektive 75-88%. Författarna bedömde det diagnostiska värdet av testkombinationer och angav att en diagnostisk modell som använder WBC > 11 (x 109/l) som gränsvärde har den högsta effektiviteten, med ett negativt prediktivt värde på 98 %. Däremot har Iyrik et al. visade att antalet vita blodkroppar på 12 (x 109/l) och neutrofiler på 73 % var de optimala gränsvärdena för att skilja mellan "appendicit" och "ingen blindtarmsinflammation". Notera att gränsvärdet för leukocytos i RIPASA-poängen inte är klart definierat och parametern "neutrofili" ingår inte. Därför och i ljuset av nuvarande bevis skulle vi vilja införa några modifieringar av RIPASA-poängen för att förbättra specificiteten och för att göra den enklare, reproducerbar och applicerbar på intensiva kliniska miljöer.

Metoder Hypotes och mål Hypotesen är att en bättre förståelse av HLR:s prestanda i relation till etniska skillnader kan förbättra deras diagnostiska värde och kan ha en roll i att undvika onödiga operationer, minska den negativa blindtarmsoperationen och förbättra patienternas resultat.

Det primära syftet med denna studie är att utveckla en modifiering av RIPASA-poängen i en latinamerikansk befolkning och att externt validera den modifierade RIPASA-poängen (MODRIS) i 3 andra etniska populationer (europeiska, afrikanska och sydasiatiska). För jämförelse kommer prestandan för de ursprungliga RIPASA- och Alvarado-poängen också att analyseras.

Sekundära mål är:

• För att bestämma specificiteten (förmågan att diagnostisera icke-appendicit) och sensitiviteten (förmågan att diagnostisera akut blindtarmsinflammation) för varje HLR, baserat på den optimala cut-off på mottagarens operationskarakteristik (ROC) kurva.
• För att fastställa felfrekvensen för varje HLR, definierad som andelen patienter stratifierade till "lågrisk"-gruppen som har blindtarmsinflammation (återsidigt med det negativa prediktiva värdet).
• För att bedöma de postoperativa resultaten, inklusive negativ blindtarmsoperation, hos patienter som klassificeras som "lågrisk" av varje HLR. Följaktligen kommer en algoritm att föreslås för hantering av lågriskpatienter i varje etnisk grupp.

Studiemiljö och deltagare För denna prospektiva multicenter-kohortstudie kommer rekrytering av studieobjekten att ske i de deltagande centra i 6 länder under studieperioden 1 november 2019 till 31 maj 2020. Patienter kommer att stratifieras enligt ursprungsland i fyra etniska grupper: "afrikanska" med ursprung från Nigeria och Sudan, "latinamerikanska" med ursprung från Mexiko, "sydasiatiska" med ursprung från Indien och Pakistan och "europeiska" med ursprung från Spanien.

Etik och informerat samtycke Denna studie genomförs i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Deltagande i studien motsätter sig inte en större eller annan risk än den allmänna kirurgiska behandlingen av patienter med RIF-smärta. För att säkerställa dataanonymitet kommer ingen patientidentifierbar information att samlas in av huvuddatahanteraren. Studieprotokollet godkändes av den medicinska etiska kommittén vid prövningskoordineringscentret (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311). I andra länder var lokala ledande utredare ansvariga för att anordna forskningsetiska kommittéer eller institutionellt godkännande lokalt, beroende på vad som är lämpligt. Studien har registrerats i ClinicalTrials.gov databas (ID: NCT04207645).

Patienthantering och uppföljning Under studieperioden kommer beslutet att operera patienter att bero på kirurgens bedömning, avbildningsfynd eller båda och inte några resultat av blindtarmsinflammation. Med undantag för huvudutredarna kommer alla forskare som är involverade i datainsamlingen att bli blinda för de tre HLR som utvärderas. Detta för att säkerställa att prediktorer bedöms förblindade för utfall. Patienternas kliniska data kommer prospektivt att samlas in under den första utvärderingen med hjälp av standardiserade fallrapportformulär. Dessa inkluderar demografi, kliniska fynd, laboratorieundersökningar, bildundersökningar, operationsdetaljer och postoperativt förlopp. Alla patienter, inklusive de som hanteras konservativt, kommer att följas upp under 1 månad för att bedöma postoperativa biverkningar eller om de behövde en efterföljande operation.

Patienterna kommer att delas upp i två grupper: "Ingen blindtarmsinflammation"-gruppen omfattar patienter som hanteras konservativt, genomgått negativ blindtarmsinflammation eller har andra diagnoser än AA, och gruppen "appendicit" omfattar patienter som har histologiskt bekräftad AA.

Kort centrumundersökning:

Vid varje deltagande centrum har en konsulterande kirurg genomfört en kort undersökning angående tjänstens egenskaper och den kliniska vägen för hantering av patienter med RIF-smärta på deras sjukhus.

Definitioner:

• Akut blindtarmsinflammation definieras strikt som närvaro av akut inflammation, dvs polymorfonukleär infiltration i muscularis propria i blindtarmen.
• Komplicerad blindtarmsinflammation: definieras som histologiskt eller intraoperativt diagnostiserad gangrenös blindtarmsinflammation, perforerad blindtarmsinflammation och blindtarmsinflammation med en abscess eller periappendikulär massa.
• Negativ urinanalys: frånvaro av röda blodkroppar, vita blodkroppar eller bakterier.
• 30-dagars biverkningar: dessa inkluderar sårinfektion, intraabdominal/bäckenabscess, oplanerad postoperativ avbildning, återingrepp, återinläggning eller oväntad negativ postoperativ händelse inom 30 dagar efter operationen vid indexinläggning.

Förutsägelser ändras:

• Utelämnande av "Rovsings tecken" och "utländsk personbevis". Det förra kliniska tecknet är subjektivt och tidskrävande, och den senare parametern har inkluderats av författarna eftersom det fanns en hög andel utländska medborgare som inte har fri tillgång till medicinska tjänster i akuta miljöer. Dessa omständigheter är inte tillämpliga på många andra länder. Dessutom har utelämnandet av parametern "utländskt nationellt identitetskort" i två tidigare studier inte påverkat resultaten negativt.
• Inklusive "neutrofilprocent" som prediktor i den nya HLR, som har ett bra prediktivt värde (0,91), med en lagom känslighet (0,71). Vi antar att detta tillägg kommer att stärka den diagnostiska noggrannheten.
• Totalt 14 kandidatprediktorer kommer att användas för att konstruera MODRIS-poängen.

Beräkning av urvalsstorlek Studiepopulationen består av en utvecklings- och intern valideringskohort (latinamerikansk grupp) och 3 externa valideringskohorter (europeiska, sydasiatiska och afrikanska grupper). I var och en av de 4 grupperna kommer provstorleksberäkningen att baseras på en planerad interimsanalys som kommer att genomföras i början av försöket, och kommer att involvera de första 200 patienterna. Patienterna i denna interna pilotstudie kommer att inkluderas i valideringskohorterna. I den latinamerikanska gruppen kommer antalet slutliga kandidatprediktorer att bestämmas baserat på beräkning av antalet händelser, och detta för att verifiera en händelse per variabel som är större än 20. I var och en av de externa valideringskohorten kommer en algoritm baserad på en binär logistisk regressionsmodell, som nyligen beskrevs av Palazon-Bru et al., att användas för att uppskatta den nödvändiga urvalsstorleken för extern validering av MODRIS-poängen. Denna metod använder jämna kurvor snarare än riskkategorisering, vilket ger bättre validitet till resultaten. Baserat på resultaten från undersökningen förväntas centra i varje geografisk region (5-11 centra per region) fånga upp totalt 60-200 patienter med RIF-smärta per månad. Rekryteringen kommer att fortsätta i varje region tills den beräknade urvalsstorleken uppnås.

Statistisk analys Statistisk analys kommer att utföras med SPSS version 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, USA) och R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike). Normal distribution av data kommer att bedömas med hjälp av visuell inspektion av histogram. Normalfördelade data kommer att presenteras som medelvärde med standardavvikelse (SD) och icke-normalfördelade data kommer att presenteras som median med interkvartilt intervall (IQR). Kategoriska variabler kommer att presenteras som antal och proportioner. Jämförelser mellan grupper kommer att utföras med både parametriska och icke-parametriska tester som är lämpligt. En dubbelsidig signifikansnivå på P < 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant. Saknade data kommer att undersökas och om procentandelen överstiger 10 % kommer en multivariat imputation med kedjade ekvationer att utföras.

Utveckling och intern validering av MODRIS-poängen: fyra kontinuerliga prediktorer (ålder, temperatur, antal vita blodkroppar och neutrofilprocent) kommer att omvandlas till grundläggande kubiska splines för att bestämma den funktionella formen av dessa prediktorer avseende utfallsrisken. Alla kandidatprediktorer, inklusive alla splinestransformationer av de kontinuerliga prediktorerna, kommer att inkluderas i en logistisk regressionsmodell och sedan kommer en bakåtelimineringsmetod baserad på sannolikhetsförhållandetestet (P < 0,25) att tillämpas för att välja de slutliga prediktorerna. Dessutom kommer kön att ingå som en variabel och interaktionsterm för alla symtom och tecken. Modellen kommer att anpassas till ett poängsystem med hjälp av Framingham Heart Study-metoden. MODRIS-poängen kommer att valideras internt genom en bootstrap-teknik med 1000 slumpmässiga prover. Diskriminering kommer att bedömas genom beräkning av arean under mottagaren-operatörens karakteristiska kurva, medan kalibrering kommer att erhållas genom att konstruera jämna kurvor.

Extern validering: MODRIS-poängen kommer att valideras externt i 3 etniska grupper. Samtidigt kommer diskriminering av RIPASA- och Alvarado-poäng att fastställas, och DeLong-testet kommer att användas för att jämföra skillnaden mellan AUC:erna för de 3 HLR. ROC-analyserna kommer att användas för att beräkna det optimala gränsvärdet för de 3 HLR i varje etnisk grupp. Specificiteten, känsligheten och det negativa prediktiva värdet kommer också att beräknas. Baserat på det optimala gränsvärdet kommer patienterna att stratifieras i grupper med "låg risk" och "hög risk". En idealisk HLR skulle uppnå den högsta specificiteten samtidigt som ett negativt prediktivt värde på ≥ 95 % bibehålls i lågriskgruppen. De postoperativa resultaten av grupper med låg risk kommer att jämföras mellan HLR. Dessutom kommer könsspecifik analys att utföras för att bedöma prestandan av HLR i varje könsgrupp.

Diskussion Den aktuella studien syftar till att externt validera MODRIS-poängen och att jämföra den med den ursprungliga RIPASA och den allmänt använda Alvarado-poängen i 3 distinkta etniska grupper, med hjälp av en stor, prospektiv internationell kohort. Även om flera tidigare studier har validerat de två senare HLR, var de flesta antingen underdrivna eller hade en retrospektiv design.

I en nyligen genomförd multicenterstudie i Europa som validerade 12 HLR för AA, visade sig poängen för Adult Appendicit och Appendicitis Inflammatory Response (AIR) vara de bästa resultaten. Icke desto mindre kräver båda poängen C-reaktivt protein (CRP) mätning för deras beräkning. Vi inkluderade inte CRP-nivån i MODRIS-poängen, vilket gör det särskilt användbart i inställningar med låga resurser med begränsad tillgång till diagnostiska undersökningar. Även om det korrelerar väl med svårighetsgraden av sjukdomen och postoperativa komplikationer, har en enda CRP-avläsning endast en blygsam positiv prediktiv förmåga för AA, och dess inkorporering som ett tilläggstest i den modifierade Alvarado-poängen förbättrade inte den diagnostiska noggrannheten i poängsystemet. . Dessutom bibehåller MODRIS-poängen fördelarna med RIPASA-poängen eftersom den kräver beräkning endast vid en enda tidpunkt, kräver ingen speciell klinisk erfarenhet och inkluderar könsfaktorn, vilket säkerställer en lägre falsk-positiv andel av AA hos kvinnor patienter jämfört med Alvarado poäng.

Konsekvenser för klinisk praxis Tidigare rapporter har visat att AA i utvecklingsländer med begränsade resurser har en annan sjukdomsprofil jämfört med den som beskrivs i den utvecklade världen. Det är förknippat med långvariga förseningar av definitiv kirurgisk vård, betydande sjuklighet och dåligt resultat, vilket delvis tillskrivs ett mycket bredare spektrum av differentialdiagnoser av RIF-smärta än i den utvecklade världen, vilket resulterar i att tillståndet inte kan diagnostiseras tidigt. I en annan aspekt har Scarborough et al. jämförde de postoperativa resultaten av afrikanska och vita amerikanska patienter som genomgick blindtarmsoperation för AA. Analysen visade att den svarta rasen var oberoende associerad med ökad förekomst av allvarliga och övergripande postoperativa komplikationer. Författarna föreslog att svarta kan drabbas av en försening i antingen diagnos eller hantering av blindtarmsinflammation i förhållande till vita. Kliniska prediktionsregler har förespråkats av flera författare som en av de föreslagna strategierna för att förbättra resultaten av AA genom att underlätta kliniskt beslutsfattande bland yngre läkare. Att optimera det diagnostiska värdet av HLR i olika etniska grupper kan bidra till att förbättra kvaliteten och säkerheten i vården och effektiviteten i behandlingen av patienter som misstänks för AA, särskilt hos afrikanska patienter och i miljöer med begränsade resurser.

Begränsningar Genom själva arten av multicenterdesignen av studien och den varierande kliniska och laboratoriemässiga bedömningen av patienter i olika centra, förväntas inter-observatörsvariabilitet förekomma i datasetet och detta kan påverka studiens interna validitet. Emellertid gjordes ansträngningar för att minimera denna inneboende fördom genom att rekrytera centra från ett begränsat antal länder, som sannolikt kommer att följa en liknande klinisk väg för hantering av AA. Datainsamling kommer att utföras med hjälp av standardiserade formulär utformade för att fyllas i vid patientens säng, för att minska mätning och återkallande bias. En annan begränsning av studien är att uppföljningen är begränsad till 30 dagar efter indexsjukhusinläggningen. Det är möjligt att en del av patienterna som hanteras konservativt senare kan genomgå blindtarmsoperation antingen på andra sjukhus eller efter 30-dagarsuppföljningen. Dessutom, även om vi försöker uppnå höga nivåer av fallkonstatering, är det möjligt att ett litet antal kvalificerade patienter kan missas under studieperioden.